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NRG-BR004:一项随机、双盲、III期试验,紫杉醇/曲妥珠单抗/帕妥珠单抗联合atezolizumab或安慰剂治疗一线her2阳性转移性乳腺癌

描述

这项随机,III期临床试验研究如何紫杉醇,曲妥珠单抗,并伴有或不治疗的乳腺癌患者已经扩散到身体的其他部位atezolizumab作品帕妥珠单抗。在化疗中使用的药物,如紫杉醇,以不同的方式来阻止肿瘤细胞生长的工作,无论是杀死细胞,通过分裂阻止他们,或由扩散阻止他们。免疫治疗与曲妥珠单抗,帕妥珠单抗和atezolizumab,可诱导机体的免疫系统的变化,并可能与肿瘤细胞的生长能力和传播干扰。现在还不知道是否给予紫杉醇,曲妥珠单抗,帕妥珠单抗和带或不带atezolizumab可以杀死更多的肿瘤细胞。

地位

接受新患者

主要研究目标(年代)

本研究的主要目的是确定无进展生存率。

核心资格

注意:这只是资格标准的部分列表。

包括患者:

  • 是否签署了一份机构审查委员会(IRB)批准的、符合联邦和机构指导方针的同意书并注明日期
  • 东部肿瘤合作小组(ECOG)的表现状态为0或1
  • 有无组织学证实局部复发,不可切除的疾病或转移性疾病如下所述确认乳房腺癌;符合条件的患者包括那些有两种:
    • 从头转移性疾病没有HER2阳性乳腺癌的病史介绍:
      • 诊断应该已经从转移性疾病部位的活检做,但是从乳腺活检主要涉及或区域淋巴结是可以接受的,如果转移部位活检被认为携带过多风险的患​​者
    • 局部复发或转移性疾病以下早期乳腺癌在先疗法:
      • 诊断必须已从局部复发或转移性疾病的活检做
      • 在完成her2靶向新辅助/辅助治疗和活检证实局部复发或转移性her2阳性疾病之间必须间隔6个月或更长时间
  • 有基于RECIST 1.1可测量的疾病,是由网站决定的,才有资格
  • 根据美国临床肿瘤学会/美国病理学家学院(ASCO/CAP)指南(Wolff 2018),在诊断为局部复发或转移性疾病时获得的肿瘤标本经中心检测确定为her2阳性(注:HER2状态的初步评估将使用食品和药物管理局(FDA)批准的IHC检测;阳性定义为IHC 3+染色强度;如果HER2 IHC结果是模棱两可的(2+),那么将根据ASCO/CAP指南使用fda批准的HER2原位杂交(ISH)检测来确定HER2状态;对于在局部检测中被IHC或ISH判定为her2阳性或最初不明确的活检标本,可以将其送往中心检测。)
  • 将诊断时获得的肿瘤标本用于HER2检测,必须同时进行PD-L1状态的中心检测;无论PD-L1检测结果(包括PD-L1不确定)如何,患者都符合资格
  • 在用于HER2和PD-L1的测试也应该有雌激素受体(ER)和孕酮受体(PGR),用于激素受体测试根据当前ASCO / CAP指南建议(注中央测试诊断时已经获得的肿瘤样本:患者1%的ER和PGR通过IHC染色将被归类为阴性;如果ER和PGR的中央确认足够的材料是不可用的,局部测试结果ER和PGR可用于合格)。
  • 具有本地化姑息性放射治疗症状管理,如果完成了14天或更长时间之前随机
  • 有胸部/腹部/骨盆的成像,优选与计算机断层摄影(CT)扫描,并在四周内随机化之前(注骨扫描:如果患者不能接收CT造影,磁共振成像(MRI)腹部/骨盆和非造影胸部CT的应执行;正电子发射断层成像/计算机断层扫描[PET / CT]不是可接受的替代)
  • 有一种脑部MRI(或脑造影CT扫描,如果患者不能接受MRI)患者的症状提示可能的中枢神经系统(CNS)转移性疾病(注:神经影像学的建议,但无症状患者不需要)
  • 有以下几点:
    • 绝对中性粒细胞计数(ANC)必须> = 1200条/ mm ^ 3(在14天内在随机化之前)
    • 血小板计数>= 100,000/mm^3(随机分组前14天内)
    • 血红蛋白必须> = 8克/升(14天内在随机化之前)
    • 实验室总胆红素必须=< 1.5 ×正常上限(ULN)或胆红素水平为>的患者直接胆红素=< ULN(随机分组前14天内)
    • 天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸aminotransaminase(ALT)必须= <2.5×ULN为实验室或= <5×ULN为肝转移患者(在14天内在随机化之前)
    • 血清肌酐=< 1.5 x ULN或使用Cockroft-Gault公式测定或计算肌酐清除率>= 50 mL/min(用于肌酐水平的患者)>实验室1.5 x ULN(随机分组前14天内)
    • 如果未接受抗凝治疗,则在随机化前14天内使凝血酶原时间(PT)和国际标准化比(INR) =< 1.5 × ULN(对于未报告INR测定ULN的实验室,使用=< 1.5作为ULN值;接受抗凝治疗的患者应评估INR基线,但该值不影响资格)
    • 在14天内随机化之前获得的血清促甲状腺激素(TSH),游离T4,和AM(上午)皮质醇以得到基线值并且是用于当地实验室正常范围内
    • 左心室射血分数(LVEF)评估在六周内随机化之前执行(注:LVEF评估通过超声心动图进行是优选的;然而,multigated采集扫描(MUGA)扫描可基于机构的喜好被取代;所述LVEF必须> = 55%无论心脏成像设备的下部的正常限制)。
  • 如果生育或生育能力,同意使用适当的避孕方法,如非激素类,屏障避孕法或禁欲,之前进入研究,参与研究的持续时间和atezolizumab的最后一剂五个月后(150天)/安慰剂和曲妥珠单抗和帕妥珠单抗(最后一剂七个月后注:atezolizumab的管理可能对妊娠造成不良影响,并会造成危险,对人类胎儿,包括胚胎致死应该在女人怀孕或怀疑她怀孕了她或她的伙伴正在参与这项研究的同时,她应该告知她立即治疗医生。)

排除的患者:

  • 已知原发性中枢神经系统(CNS)恶性肿瘤或有症状的中枢神经系统转移,但下列除外:
    • 患者无症状未处理CNS疾病可以被登记,提供以下所有条件都满足:
      • 中枢神经系统外可评估或可测量的疾病
      • 否转移到脑干,中脑,脑桥,延髓,小脑,或光学装置的10mm以内(视神经和视交叉)
      • 无颅内出血和脊髓出血病史
      • 中枢神经系统疾病无需持续使用地塞米松;允许患者服用稳定剂量的抗惊厥药
      • 随机分组前28天内无神经外科切除或脑活检
    • 无症状治疗的中枢神经系统转移瘤患者可纳入,前提是满足上述所有标准,并满足以下条件:
      • 在完成中枢神经系统定向治疗后,放射学显示改善,而在完成中枢神经系统定向治疗和放射学筛查研究之间没有中期进展的证据
      • 4周随机化之前内没有立体定向放射或全脑放射
      • 筛选CNS射线照相研究从放疗结束4周和2周从皮质类固醇停药
  • 知道软脑膜癌吗
  • 有转移性疾病局限于CNS
  • Have a history of systemic anti-cancer therapy (e.g., chemotherapy, targeted therapy) for metastatic breast cancer (MBC) with the exception of administration of trastuzumab or lapatinib concurrently with radiation therapy for brain metastases (Note: Toxicities related to lapatinib should be =< grade 1, per the CTCAE version (v)5.0 and must have been completed at least two weeks prior to randomization.)
  • 是否有接触阿霉素累积剂量超过每平方米体表面积360毫克或同等剂量阿霉素的历史
  • 是否曾使用mTOR抑制剂或cdk4 /6抑制剂联合内分泌疗法治疗转移性疾病
  • 之前是否使用过CD137激动剂或免疫检查点阻断疗法,包括抗cd40、抗ctla -4、抗pd -1和抗pd - l1治疗抗体
  • 具有非乳腺恶性肿瘤史(除了原位癌症只是局部切除和基底细胞和皮肤鳞状细胞癌治疗)在五年内随机分组前
  • 不受控制的高血压定义为持续收缩压(BP) > 150 mmHg或舒张压> 90 mmHg;(如果开始或调整血压药物降低血压以满足入组标准,则初始血压升高的患者符合入组标准)
  • 有期间或之前HER2靶向治疗后的无症状LVEF下降到<40%的历史记录
  • 有心脏病(和/或活动性疾病史),将排除使用包括在治疗方案中的药物;这包括但不限于:
    • 活跃的心脏疾病
      • 心绞痛,需要在目前使用的抗心绞痛药物
      • 室性心律失常,良性室性早搏除外
      • 需要起搏器或不能用药物控制的室上和结性心律失常
      • 需要起搏器的传导异常
      • 心脏瓣膜病,有心脏功能损害或
      • 症状心包炎
    • 心脏病史
      • 在评估左心室(LV)功能时,既往心肌梗死记录为心肌酶升高或持续性局部壁异常
      • 与LVEF定义为有症状的心脏衰竭记录充血性心脏衰竭(CHF)的历史<40%
      • 记录心肌病
  • 神经系统障碍(感觉异常、外周运动神经病变或外周感觉神经病变)>= 2级,根据不良事件通用术语标准(CTCAE)版本(v) 5.0
  • 对嵌合或人源抗体或融合蛋白有严重过敏、变态反应或其他超敏反应史
  • 已知过敏生物药物在中国仓鼠卵巢细胞或其它重组抗体产生
  • 已知的过敏或超敏反应的atezolizumab制剂的组分或任何研究药物或赋形剂的,(例如,聚氧乙烯蓖麻油)
  • 有自身免疫性疾病病史或风险,包括但不限于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠病、抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、贝尔氏麻痹、格林-巴利综合征、多发性硬化症、自身免疫性甲状腺疾病、血管炎或肾小球肾炎
    • 有自身免疫性甲状腺功能减退病史的患者,服用稳定剂量的甲状腺替代激素可能符合条件
    • 在稳定的胰岛素治疗方案下控制1型糖尿病的患者可能是合适的
    • 只有皮肤病表现的湿疹、银屑病、单纯性慢性白癜风患者(如银屑病关节炎患者除外),只要符合下列条件即可:
      • 牛皮癣必须进行基线眼科检查以排除眼部表现
      • 皮疹必须覆盖小于10%的体表面积(BSA)
      • 疾病在基线良好控制,只需要低效力局部类固醇(例如,氢化可的松2.5%,丁酸氢化可的松0.1%,flucinolone 0.01%,地奈德0.05%,aclometasone二丙酸酯0.05%)
      • 近12个月内无基础疾病急性加重(不需要补骨脂素+紫外光A辐射[PUVA]、甲氨蝶呤、类维生素A、生物制剂、口服钙调磷酸酶抑制剂;强效或口服类固醇)
  • 与全身免疫抑制药物(包括但不限于干扰素,IL-2)四周或药物的5个半衰期内,以较长者为准,在随机化之前有治疗
  • 与全身免疫抑制药物(包括但不限于泼尼松,环磷酰胺,硫唑嘌呤,甲氨蝶呤,沙利度胺,和抗肿瘤坏死[抗TNF]因子剂)在14天内的随机化或需要全身免疫抑制药物的预期之前期间有治疗研究(注:鼻内和吸入糖皮质激素或全身激素在不超过10毫克/泼尼松或等效的皮质类固醇的一天被允许剂量)
  • 在随机分组前两周内,是否有免疫缺陷诊断或正在接受全身类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗
  • 具有活动性乙型肝炎病毒(HBV)感染,定义为具有正的B型肝炎表面抗原(HBsAg)试验在筛选(注:患者过去或解决HBV感染,定义为具有负的HBsAg试验和正的总乙肝如果活性HBV感染是排除了HBV脱氧核糖核酸的基础(DNA)每本地指导病毒载量)在核心抗体(HBcAb)试验在筛选,有资格进行研究
  • 有活动性丙型肝炎病毒(HCV)感染,定义为在筛选时HCV抗体试验阳性,经聚合酶链反应(PCR) HCV核糖核酸(RNA)阳性证实。
  • 临床上有活动性肺结核
  • 已知人类免疫缺陷病毒(HIV)呈阳性者,在随机分组前四周内符合以下标准:
    • 一种稳定的高效抗逆转录病毒疗法(HAART)和;
    • 并发抗生素或用于预防机会性感染的抗真菌药物没有要求;和
    • CD4细胞计数大于250个细胞/ MCL和在标准的基于PCR的试验检测不到的HIV病毒载量
  • 随机分组前四周内是否有严重感染,包括但不限于因感染、菌血症或严重肺炎并发症住院治疗
  • 有一个异基因造血干细胞或实体器官移植
  • 有症状外周缺血
  • 在筛查胸部CT扫描时,是否有特发性肺纤维化、组织性肺炎(如闭塞性细支气管炎)、药物性肺炎、特发性肺炎或活动性肺炎证据或根据CTCAE v5.0标准>= 1级肺纤维化病史
  • 接受随机化之前或者预期四个星期这种疫苗将在研究过程中需要内减毒活疫苗
    • 患者必须同意在随机化前4周、治疗期间或最后一剂atezolizumab/安慰剂后5个月内不接受减毒活疫苗(如fluist)
  • 有其他疾病,代谢功能障碍,体检发现,或临床实验室检查结果给人一种疾病的合理怀疑

接受新患者

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首席研究员(s)

辛西娅·林奇
尤金·安