阿西替尼/尼伏单抗联合治疗TFE/易位性肾细胞癌与单药尼伏单抗治疗的随机2期试验

包括符合这一标准的患者:

• 患者入组时>= 12个月
• 患者体表面积(BSA) >= 0.53 m^2
• 经组织学证实不可切除或转移性易位形态肾细胞癌诊断采用世界卫生组织(WHO)定义的标准。患者可能是新诊断的，或者之前接受过癌症治疗
  • 患者必须有恶性肿瘤的组织学检查
  • 患者必须有可测量的疾病，根据实体肿瘤反应评价标准(RECIST) 1.1版(v)定义的临床、影像学或组织学标准记录
  • 患者必须有肿瘤显示适当的形态外观，并在临床实验室改进法案(CLIA)认证的实验室通过免疫组化证实TFE3核蛋白表达，并进行适当的阳性和阴性对照，或在CLIA认证的实验室通过荧光原位杂交(FISH)或逆转录酶-聚合酶链反应(RT-PCR)证明TFE3或TFEb易位。对于TFE3免疫组化，存在适当阳性和阴性对照的任何核阳性均应被视为TFE3免疫组化表达的证据。注意:如果机构无法进行这些研究，可以将未染色的玻片提交给Elizabeth Perlman博士，她将免费进行TFE3分析。幻灯片将被送回参考机构进行当地评估，并列入他们的机构报告
• 患者的表现状态必须与东部肿瘤合作组(ECOG)评分相对应，分别为0、1或2分。> 16岁的患者使用Karnofsky， = 16岁以下的患者使用Lansky
• 患者的预期寿命必须达到>= 8周
• 在进入本研究之前，患者必须从所有化疗、免疫治疗或放疗的急性毒性作用中完全恢复
  • 骨髓抑制化疗:必须在进入本研究两周内未接受(如果之前接受过亚硝基脲，则为6周)
  • 免疫治疗:必须在进入本研究的四周内未接受
  • 生物制剂(抗肿瘤制剂):自生物制剂治疗结束后至少7天
  • 放疗:>= 2周局部姑息性放疗(小端口);>= 6个月后，如果之前的颅脊髓放疗或>= 50%的骨盆放疗;>=如果有其他骨髓(BM)放射，则必须经过6周
• 外周绝对中性粒细胞计数(ANC) >= 1000/uL(入组前7天内检测)
• 血小板计数>= 75000 /uL(不依赖输血)(入组前7天内进行)
• 血红蛋白>= 8.0 g/dL(可接受红细胞(RBC)输血)(入组前7天内进行)
• 尿蛋白:尿液分析中=< 30 mg/dL或试纸上=< 1+，除非24小时(h)尿样中定量蛋白< 1000 mg(入组前7天内进行)
• 对于年龄< 18岁的患者:血清肌酐=< 1.5 x正常上限(ULN)，或测量或计算肌酐清除率或放射性同位素肾小球滤过率(GFR) >= 60 mL/min/1.73 m^2，对于肌酐水平为> 1.5 x住院ULN的患者，或基于年龄/性别的血清肌酐，如下所示(入组前7天内进行):
  • 1至< 2岁- 0.6毫克/分升(男性，女性)
  • 2至< 6岁- 0.8毫克/分升(男性，女性)
  • 6至< 10岁- 1毫克/分升(男性，女性)
  • 10至< 13岁- 1.2毫克/分升(男女)
  • 13至16岁以下- 1.5 mg/dL(男性)，1.4 mg/dL(女性)
  • >= 16岁- 1.7 mg/dL(男性)，1.4 mg/dL(女性)
  • 肌酐清除率应按机构标准计算
• 对于>= 18岁的患者:血清肌酐=< 2 x ULN，或测量或计算肌酐清除率或放射性同位素GFR >= 40 mL/min/1.73 m^2，对于肌酐水平为> 2 x机构ULN的患者(入组前7天内进行)
  • 肌酐清除率应按机构标准计算
• 年龄的患者血清总胆红素=< 1.5 x ULN，或总胆红素水平为>的患者直接胆红素=< ULN 1.5 x ULN(入组前7天内进行)
• 血清谷草转氨酶(SGOT)(天冬氨酸转氨酶[AST])或血清谷氨酸丙酮酸转氨酶(SGPT)(丙氨酸转氨酶[ALT])年龄< 3 x ULN(入组前7天内进行)
• 白蛋白> 2.5 mg/dL(入组前7天内注射)
• 超声心动图显示>缩短分数为27%，或
• 放射性核素血管造影显示>射血分数为50%
• 无心肌梗死、严重或不稳定型心绞痛、周围血管疾病史
• 校正QT (QTc) =< 480 msec。注意:在研究登记时，QTc延长1级(450-480 msec)的患者应尽可能解决QTc延长的可纠正原因(即电解质、药物)。
• 国际标准化比值(INR)或凝血酶原时间(PT) =< 1.5 X ULN。然而，如果患者正在接受抗凝治疗，PT或部分凝血活酶时间(PTT)应在抗凝药的预期使用治疗范围内
• 活化部分凝血活酶时间(aPTT) =< 1.5 X ULN，除非患者正在接受抗凝治疗，只要PT或PTT在抗凝药的预期使用治疗范围内
• 对于年龄< 18岁的患者，基线血压(BP) =< 95百分位(年龄、身高和性别);对于年龄< 18岁的患者，基线血压(BP) =< 150 mmHg(收缩压)，基线血压(BP) =< 90 mmHg(舒张压)
  • 注意:两次连续血压应至少间隔一小时测量，并取平均值以确定基线血压
• 如果患者服用稳定剂量(>= 7天)的降压药，基线血压达到上述标准，则符合条件

排除标准:

• 病人不能吞下整片药片
• 研究者认为不能遵守研究程序的患者不符合条件
• 前治疗
  • 既往接受过阿西替尼、尼伏单抗或其他PD1/PD-L1靶向治疗的患者
  • 既往接受过多种基于抗VEGF的药物(抗体或酪氨酸激酶抑制剂)治疗的患者
  • 对阿西替尼、尼伏单抗或其任何辅料过敏的患者
  • 以前接受过异基因干细胞移植(SCT)或实体器官移植的患者不符合条件
  • 患者不得接受任何其他研究药物(在研究入组前四周内)
  • 在研究入组前四周内接受过抗肿瘤单克隆抗体(mAb)的患者，或入组前四周以上服用药物后不良事件未恢复(即=< 1级或基线)的患者
  • 手术:已经或计划进行以下侵入性手术的患者不符合条件:
    • 入组前7天内有重大外科手术、腹腔镜手术、开放活检、核心活检、细针穿刺或重大创伤。注意:必须在计划治疗开始前至少三天放置外部中心静脉，皮下静脉口必须在计划治疗开始前至少七天放置
    • 计划在治疗开始后12周内进行细胞减少手术的患者
    • 在研究登记时有严重或未愈合伤口或溃疡的患者不符合资格
  • 在研究登记的28天内有腹腔瘘、胃肠穿孔或腹腔内脓肿病史的患者不符合条件
  • 在入组后两周内接受靶向小分子治疗或在入组前4周以上使用药物后不良事件未恢复(即=< 1级或基线)的患者。注意:=< 2级神经病变的受试者是本标准的例外，可能符合本研究的条件
• 既存状况，可能包括:
  • 其他正在进展或需要积极治疗的已知恶性肿瘤。例外包括皮肤基底细胞癌，或皮肤鳞状细胞癌已经接受了潜在的治愈治疗，或原位宫颈癌
  • 有潜在免疫缺陷、慢性感染(包括肝炎、肺结核或自身免疫性疾病)的患者
  • 人类免疫缺陷病毒(HIV)感染患者，但在登记前6个月内接受有效抗逆转录病毒治疗且病毒载量未检测到的患者除外
  • 有潜在血液系统问题的患者，包括先天性出血，过去6个月内已知的消化道出血(GI)需要干预，研究入组前42天内有咯血史，活动性肺栓塞，或抗凝治疗不稳定的深静脉血栓(DVT)
  • 患者必须没有明显的血管疾病(如需要手术修复的动脉瘤)。
  • 有活动性非传染性肺炎的已知病史或任何证据
  • 已知有活动性中枢神经系统(CNS)转移和/或癌性脑膜炎或轻脑膜疾病的患者。既往接受过脑转移治疗的患者可以参与，前提是他们是稳定的(在研究入组前至少4周影像学没有进展的证据，任何神经症状已经回到基线)，没有新的或扩大的脑转移的证据，并且在研究入组前至少7天没有使用类固醇。这一例外不包括癌性脑膜炎，无论临床稳定性，它都被排除在外
  • 任何无法控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染，有症状的充血性心力衰竭，不稳定型心绞痛，心律失常
  • 任何严重的医学或精神疾病/状况，包括药物使用障碍，在研究者的判断中可能干扰或限制对研究要求/治疗的依从性
  • 患有活动性自身免疫性疾病的患者，在过去2年内需要全身治疗(即使用疾病修饰剂、皮质类固醇或免疫抑制药物)。替代疗法(如甲状腺素、胰岛素或肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法等)不被认为是一种全身治疗形式
• 患者正在接受或已经接受的使其不符合资格的治疗和/或药物，包括:
  • 在计划的第一剂量方案治疗前7天内，同时(或接受)可能影响尼伏单抗和/或阿西替尼代谢的药物治疗
  • 在计划的第一剂方案治疗后30天内提供活疫苗。注:允许接种灭活疫苗;但是鼻内注射流感疫苗(如Flu-Mist)是减毒活疫苗，是不允许的
• 怀孕和母乳喂养
  • 由于在动物研究中看到的胎儿和致畸不良事件的风险，有生育潜力的女性(定义为月经后期女性)必须获得阴性妊娠试验。如果尿检呈阳性或不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠检测
  • 性活跃的有生育潜力的女性必须同意同时采用两种医学上公认的高效避孕方法，或者从签署知情同意书之日起至最后一剂研究药物服用后5个月，不进行异性性交
  • 哺乳期女性不符合条件，除非她们同意从第一剂研究治疗开始到最后一剂研究治疗后5个月不母乳喂养婴儿
• 有生育潜力的男性患者必须同意使用适当的避孕方法，从第一剂研究治疗开始，直到最后一剂研究治疗后7个月。输精管结扎史不能取代避孕的要求
• 监管要求
  • 所有患者和/或其父母或法定监护人必须签署书面知情同意书
  • 所有机构、食品和药物管理局(FDA)和国家癌症研究所(NCI)对人体研究的要求都必须满足