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EA6134：Dreamseq（Doublearet，晚期黑色素瘤测序中的随机评估）III期试验

描述

这个随机III期试验研究初步ipilimumab治疗和nivolumab dabrafenib和trametinib紧随其后的作品并将它与dabrafenib最初的治疗,trametinib ipilimumab和nivolumab紧随其后在治疗阶段III iv黑色素瘤患者,其中包含突变称为BRAFV600,不能removed by surgery (unresectable). Immunotherapy with monoclonal antibodies, such as ipilimumab and nivolumab, may help the body's immune system attack the cancer, and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Dabrafenib and trametinib may block tumor growth by targeting the BRAFV600 gene. It is not yet known whether treating patients with ipilimumab and nivolumab followed by dabrafenib and trametinib is more effective than treatment with dabrafenib and trametinib followed by ipilimumab and nivolumab.

状态

接受新患者

主要研究目标

该试验的主要目标是确定整体生存率（OS）率。

核心资格

注意：这只是资格标准的部分列表。

包括符合以下标准的患者：

步骤1

  • 东部合作肿瘤组(ECOG)表现状态:0或1
  • 女性不能怀孕或母乳喂养，因为IPILIMIMAB + Nivolumab或Dabrafenib + Trametinib对发展的人类胎儿的影响是未知的
    • 所有待产女性必须在登记前2周内进行血液或尿液检查以排除怀孕的可能性
    • 生育潜力的女性是任何女人，无论性取向还是经历了符合以下标准的输卵管连接：1）没有经过子宫切除术或双侧卵巢切除术;或2）至少连续24个月（即，在连续24个月之前的任何时候经过的月经后期
  • dabrafenib和曲美替尼或ipilimumab和nivolumab对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚;此外，有报道称dabrafenib会干扰激素口服避孕药的效果;出于这个原因,因为该试验中使用的其它治疗药物已知致畸,妇女的生育潜力和性活跃的男性必须同意使用至少两个其他接受并有效的避孕方法和/或放弃性交期间他们的参与在这项研究中,达拉非尼治疗后至少4周或达拉非尼联合曲美替尼治疗后至少4个月;妇女的生育潜力必须使用至少两个接受并有效的避孕方法和/或放弃性交后至少5个月的最后剂量nivolumab和/或ipilimumab和性活跃的男性必须使用至少两个接受并有效的避孕方法和/或放弃最后一剂尼鲁单抗和/或伊匹单抗后至少7个月的性交;如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑怀孕，她应该立即通知她的治疗医生
  • 患者必须具有不可切除的III阶段或阶段IV疾病
  • 患者必须具有可测量的疾病;所有疾病部位必须在随机化之前4周内进行评估
  • 患者必须有组织学或细胞学证实的黑色素瘤转移或不可切除和明显进展
    • 注:任何符合资格标准的BRAF V600突变型黑色素瘤患者(无论是皮肤、肢端还是黏膜原发)均有资格参与本试验;葡萄膜黑色素瘤的患者不适合这项试验
  • 患者必须具有BRAF V600突变，通过食品和药物管理局（FDA）批准在临床实验室改善法令（CLIA）的实验室中的试验;如果在CLIA认证的实验室测试使用非FDA批准的方法，则必须提供有关该测定的信息（FDA批准的黑色素瘤中的BRAF V600突变的试验包括：ThxID BRAF检测试剂盒和COBAS 4800 BRAF V600突变试验，基础药物）;有关肿瘤BRAF突变状态的提示信息也可以通过诺华“已知”计划获得
  • 患者可能曾在辅助治疗中接受过全身治疗;然而，这种辅助治疗必须不包括CTLA4或PD1途径阻断抗体或BRAF/MEK抑制剂;此外，患者可能之前没有任何系统治疗晚期(可测量的转移性)疾病
  • 患者必须在进入研究前4周停止化疗、免疫治疗或用于辅助治疗的其他研究药物，并从这些药物引起的不良事件中恢复;丝裂霉素和亚硝基脲必须在进入研究前至少6周停止使用;患者必须在进入研究前1周停止放射治疗>=，并从治疗相关的任何不良事件中恢复;术前>=注册后2周，患者必须完全从术后并发症中恢复
  • 患者在研究期间或注册前四周内不得接受任何其他研究制剂
  • 如果患者目前有任何活跃的中枢神经系统(CNS)转移，则不合格;接受过脑转移治疗(手术切除或立体定向放射手术[SRS])的患者可能符合条件;患者必须没有服用任何类固醇=< 10天前随机化的目的管理其脑转移;只要基线磁共振成像(MRI)在注册后4周内，SRS或手术切除后无需重复成像;多发性脑转移的患者接受SRS治疗(加或不加全脑放疗)不排除;仅接受WBRT治疗的明确中枢神经系统转移的患者不合格;潜在中枢神经系统转移灶太小，无法通过SRS或手术治疗(例如1-2毫米)和/或病因不确定的患者可能符合条件，但需要与研究首席研究员(PI)讨论并批准。
  • 患者不得具有其他目前的恶性肿瘤，除基础细胞皮肤癌外，鳞状细胞皮肤癌，原位宫颈癌，导管或小叶癌原位的乳房;其他恶性肿瘤的患者均有资格，如果他们在注册时间之前连续疾病> 2年无疾病
  • 白血阶> = 3,000 / ul（在随机化之前4周内获得）
  • 绝对中性粒细胞计数（ANC）> = 1,500 / UL（在随机化之前4周内获得）
  • 血小板计数> = 100,000 / UL（随机化前4周内获得）
  • 血红蛋白> 8 g/dL(随机分组前4周内获得)
  • 血清肌酐= <1.5 x上限正常（ULN）或血清肌酐清除（CRCL）> = 40ml / min（在随机化之前4周内获得）
  • 天门冬氨酸转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT) =< 3 × ULN(有肝转移病例=< 5 × ULN)
  • 碱性磷酸酶=< 2 x ULN(已知肝脏受累患者=< 5 x ULN，已知骨受累患者=< 7 x ULN)(随机分组前4周内获得)
  • 总胆红素= <1.5 x ULN除了具有正常直接胆红素的受试者或具有已知的Gilbert综合征的主体（在随机化之前4周内获得）
  • 患者不得有任何严重或不稳定的预先存在的医疗条件（除了上面规定的恶性异常），包括但不限于在第1天的持续或活跃的感染，或者在第1天或会限制遵守的社交情况下的肠外抗生素研究要求，干扰受试者的安全，或获取知情同意;Warfarin的治疗水平给药可密切使用该网站的凝血酶原时间（PT）/国际标准化比率（INR）;由于酶诱导在处理时，可能会降低暴露，因此可能需要根据PT / INR调节Warfarin给药;因此，在停止Dabrafenib时，可能会增加华法林暴露，因此必须在临床上进行Pt / InR和Warfarin剂量调节的紧密监测;预防性低剂量华法林可以给予维持中心导管通畅
  • 患者必须无心血管风险病史或证据，包括以下任何风险:
    • QT间隔校正了使用Bazett公式（QTCB）> = 480毫秒的心率。在基线
    • 急性冠状动脉综合征（包括心肌梗死或不稳定的心绞痛），冠状动脉血管成形术或在过去24周内延期的历史
    • 据纽约心脏协会(NYHA)功能分类系统定义，注册前病史或目前>= II级充血性心力衰竭的证据
    • 超声心动图(echo)或多门控采集扫描(MUGA)左室射血分数(LVEF) < 45%
    • Intra-cardiac除颤器
  • 被称为人类免疫缺陷病毒（HIV）的个体是符合条件的（注意：进入研究中不需要艾滋病毒检测）
  • 应排除有可能影响重要器官功能或需要免疫抑制治疗的自身免疫疾病或自身免疫疾病的历史，这些疾病可能会影响包括全身皮质类固醇的免疫抑制治疗;这些包括但不限于免疫相关神经系统疾病，多发性硬化，自身免疫（脱髓鞘）神经病变，Guillain-Barre综合征，Myasthenia Gravis;全身自身免疫疾病如全身狼疮红斑（SLE），结缔组织疾病，硬皮病，炎症性肠病（IBD），CroHN，溃疡性结肠炎，肝炎;由于疾病复发或恶化的风险，应排除患有有毒表皮坏死病史（十），史蒂文斯 - 约翰逊综合征或磷脂综合征的患者。患有白癜风的患者，内分泌缺陷，包括含有替代激素的甲状腺炎，包括生理皮质类固醇，符合条件;应评估患有类风湿性关节炎和其他关节病变，Sjogren综合征和牛皮癣的局部用药和阳性血清学的患者，如抗核抗体（ANA），靶器官受累和潜在需求的全身治疗需要。如果没有得到全身免疫抑制，他们可以符合条件
  • 在本研究中，以下药物或非药物治疗也被禁止:
    • 其他抗癌疗法
    • 其他临床实验的药物
    • 服用任何药物或具有CYP3A或CYP2C8强抑制剂或诱导剂的药物的患者是不合格的
  • 患者必须无视网膜静脉阻塞(RVO)病史
  • 患者不能有肺间质性疾病或肺炎的证据
  • 患者不得有吸收不良，吞咽困难，或其他会干扰摄入或吸收Dabrafenib或曲目的条件

步骤2（渐进疾病患者的交叉臂）

  • 在交叉时，患者必须符合所有资格标准（除非详细说明）
    • 不需要重新定义可测量的可测量疾病
    • 在第一步中只允许预先进行全身治疗;在第1步之前接受辅助治疗并符合第1步条件的患者，如果符合其他合格标准，不排除进行第2步
    • 吸收性，吞咽困难或干扰Dabrafenib或曲米替尼或曲米肌的历史或视网膜静脉闭塞史的其他条件对于越过IpiLimumab + Nivolumab治疗的患者可以接受
    • 接受达非尼/曲美替尼治疗的患者允许有自身免疫性疾病史(间质性肺病或肺炎除外)
    • 从Nivolumab / IpiLimumab穿过Dabrafenib / Trametinib的患者接受手术或Srs到CNS转移的患者无需从类固醇中开始以开始治疗
    • 交叉试验时对血清乳酸脱氢酶(LDH)没有限制
    • 应在交叉时使用研究主要调查员（PI）讨论患有期间的心血管风险历史的患者。
  • 患者必须具有Melanoma，即在前后治疗方面是转移性和显然的进步
  • 在当前研究的第1步，患者必须始于记录的渐进性疾病（PD）至少1周;必须在注册前4周内评估所有疾病疾病
  • 患者必须从先前治疗的不良事件(毒性缓解至1级或以下)中恢复;伊匹单抗+尼鲁单抗免疫相关毒性的患者即使仍在使用类固醇以控制副作用，只要毒性已消除至1级或更低，也可以继续进行第2步
  • 患者必须在登记到研究的第2步之前停止放疗，并从与治疗相关的任何不良事件中恢复;从登记到第2步，术前>= 2周，患者必须完全从术后并发症中恢复
  • 如果他们有任何目前活跃的CNS转移，则患者是没有资格的;治疗脑转移的患者（具有手术切除或立体定向放射外科手术[SRS]）可以有资格进行;从Dabrafenib / Trametinib穿过Nivolumab（NIVO）/ IPILIMILAB（IPI）的患者不得在注册前服用任何类固醇= <10天，以便管理其脑转移;只有全脑照射用于治疗CNS转移的患者是不合格的;仅接受WBRT治疗的明确中枢神经系统转移的患者不合格;患有太小的CNS转移患者，其用于用Srs或手术治疗（例如1-2毫米）和/或具有不确定的病因可能符合条件，但需要通过研究PI与和批准讨论
  • 患者不得有其他目前的恶性肿瘤
  • 女性不能怀孕或母乳喂养，因为IPILIMIMAB + Nivolumab或Dabrafenib + Trametinib在显影的人类胎儿上是未知的;在登记前2周内患有血液检测或尿液研究的所有女性必须在登记之前2周内进行血液检测或尿液研究，以排除怀孕;生育潜力的女性是任何女人，无论性取向还是经历了符合以下标准的输卵管连接：1）没有经过子宫切除术或双侧卵巢切除术;或2）至少在连续24个月内自然后期后预期（即，连续24个月的任何时间都有月经
  • dabrafenib和曲美替尼或ipilimumab和nivolumab对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚;此外，有报道称dabrafenib会干扰激素口服避孕药的效果;由于这个原因，也因为该试验中使用的其他治疗药物已知是致畸的，妇女的生育潜力和性活跃的男性必须同意继续使用相同的避孕需求在本研究的步骤1(即使用至少两个其他接受并有效的避孕方法和/或放弃性交期间他们的参与在这项研究中,达拉非尼治疗后至少4周或达拉非尼联合曲美替尼治疗后至少4个月;妇女的生育潜力必须使用至少两个接受并有效的避孕方法和/或放弃性交后至少5个月的最后剂量nivolumab和/或ipilimumab和性活跃的男性必须使用至少两个接受并有效的避孕方法和/或弃权最后一剂nivolumab和/或ipilimumab后至少7个月的性交)。如果女性在参与本研究期间怀孕或怀疑怀孕，应立即通知她的治疗医生。