瘤内注射LTX-315联合派姆单抗治疗经皮可及晚期黑色素瘤Pembrolizumab难治性病变的II期研究

包括符合这些标准的患者:

• 组织学证实有以下一种:

• 接受FDA批准的抗pd /PD-L1治疗的III期A、B、C或IVm1a期不可切除转移性黑色素瘤患者，在先前单独或联合全身治疗抗pd -1或PD-L1治疗后进展。
• 对于先前拒绝按照其特定肿瘤类型进行标准治疗的患者，在参与研究之前，应在研究电子病例报告表中明确记录患者拒绝其疾病标准治疗的原因。
• 所有患者必须接受过抗pd -1或抗pd - l1治疗，并符合以下相关标准(抗pd -1或抗pd - l1不必是最近的治疗方案)。具有BRAF (v-raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1)突变的黑色素瘤患者在参加本研究前应接受特异性BRAF抑制剂治疗，且符合和适合BRAF抑制剂治疗。拒绝接受BRAF抑制剂治疗的患者也有资格参加该研究。
• 患者在最近的系统治疗线(不超过3个之前的治疗线)后应该有放射学进展性疾病。

抗pd -1或抗pd - l1不需要是研究开始前的最新治疗方案。

• 不能接受进一步放射治疗或手术治疗的疾病。
• 至少有一个浅表的，非内脏的肿瘤病灶可通过皮肤，皮下，或肌肉注射途径注射。注意，有转移性疾病的淋巴结如果是浅表的，可以选择注射，但如果是深部的就不可以;内脏病变不能选择注射。病变部位不能靠近气道，在研究者看来，如果注射LTX-315发生局部反应(例如，如果这种反应有可能干扰吞咽或导致气道出血)，则病变部位不能靠近气道，其定义为接近到危及患者安全的程度。所选注射病灶的大小必须≥0.5 cm，最长直径最好≤3 cm。对于较大的病变，在入组前需要获得主办方和医疗监督员的批准。
• 根据RECIST 1.1版本，至少有一个可测量的肿瘤病灶，其最长直径≥1.0 cm，不计划注射LTX-315。这种非注射肿瘤的位置可能是浅表的、深部的或内脏的。
• 预期寿命≥3个月。
• 男女均为18岁或以上。
• ECOG性能状态为0或1。
• 除脱发、2级神经病变和实验室异常(以下参数适用)外，所有疾病或先前治疗相关的毒性均缓解至1级以下。如果受试者接受了大手术或放疗，他们必须从干预的毒性和/或并发症中恢复。
• 左心室射血分数高于机构正常下限(通过回波扫描评估)。
• 符合以下实验室要求:
• 愿意并能够遵守协议，并同意返回临床现场进行随访和检查。
• 愿意接受肿瘤活检。
• 完全了解本研究并签署知情同意书。
• 愿意按照协议规定采取避孕措施。有生育潜力的女性患者及其性活跃的伴侣必须同意使用两种高效的避孕方式，从筛查访问开始，在参与研究的整个过程中，并在最后一剂派姆单抗后至少120天内，或在最后一剂LTX-315后至少180天内，以较长的时间为例。伴侣已怀孕或有生育潜力的男性患者必须从筛查访问开始使用屏障避孕方法，贯穿整个研究过程，并在最后一剂派姆单抗后至少120天或最后一剂LTX 315后至少180天(以较长时间者)内使用。一个妇女被认为有生育潜力，也就是说，月经初潮之后，直到绝经后，除非永久不育。
• 女性患者不得怀孕或哺乳。有生育潜力的女性患者必须在筛查期间和第1天妊娠试验结果为阴性。

• 绝对中性粒细胞计数≥1.00 × 109/L
• 绝对淋巴细胞计数为>0.5 k/µL或相等
• 血小板计数≥75.0 × 109/L
• 血红蛋白≥9.0 g / dL
• 凝血酶原时间/部分凝血活酶时间≤1.5 x正常上限(ULN)，如果患者接受口服抗凝国际归一化比≤1.5 x ULN
• 总胆红素≤1.5 x ULN(如果伴有肝胆转移或吉尔伯特综合征，则≤2 x ULN)，与天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)相关2.5 x ULN(如果存在肝转移，则≤5 x ULN)
• AST和ALT≤2.5 × ULN(若有肝转移或肝细胞癌≤5 × ULN)
• 用Cockcroft-Gault公式计算肌酐清除率≥30 mL/min。

排除符合这些标准的患者:

• 患有原发性眼部黑素瘤或粘膜黑素瘤的受试者不符合条件
• 在研究者看来，肿瘤负担过重。
• 已知仅骨或活跃中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎。
• 脑转移未治疗≤3mm，无症状，无明显水肿，不需要类固醇或抗癫痫药物的受试者，经与医疗监护员讨论后符合条件。既往治疗过脑转移的受试者可以参与，前提是他们在治疗后稳定，且在第一剂量研究用药前至少4周内影像学没有进展的证据，且在研究用药前至少7天内没有使用糖皮质激素
• 有脑血管或心脏疾病史(如III或IV级纽约心脏协会心力衰竭)，在研究者看来，患者在短时间低血压发作后有特别大的后遗症风险。
• 使用Fridericia公式校正心率的QT间期基线明显延长(例如，重复证明QTc间期>480 ms[国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI-CTCAE) 1级])。
• 目前正在服用免疫抑制剂或在研究给药前28天内使用全身皮质类固醇或其他全身免疫抑制药物(示例见附录4)。需要糖皮质激素的患者在研究给药前至少应保持稳定剂量(每日强的松10毫克或同等剂量)。局部和吸入皮质类固醇也被允许。
• 在第1天之前3个月内有系统性自身免疫性疾病病史，需要抗炎或免疫抑制治疗，但以下情况除外:
• 有自身免疫性甲状腺炎病史的患者符合条件，只要患者只需要甲状腺激素替代治疗，且病情稳定≥1年。
• 控制良好的I型糖尿病患者(在研究者看来)符合条件。
• 既往有慢性疾病病史，既往6个月无治疗且病情稳定的患者
• 对氯苯那敏或等同的H1拮抗剂、西咪替丁或等同的H2拮抗剂或孟鲁司特过敏或过敏的患者。
• 有其他单克隆抗体严重超敏史;正在接受免疫抑制治疗;单克隆抗体治疗有严重免疫相关不良反应史，定义为任何≥3级毒性需要皮质类固醇治疗(> 10mg /天强的松或等同物)>12周。
• 既往或目前有(非传染性)肺炎≥3级。
• 间质性肺疾病史。
• 已知对派姆单抗或LTX-315或其任何辅料过敏(对于派姆单抗，参照SmPC中列出的)。
• 患有其他严重疾病或健康状况，例如但不限于:
• 第1天前4周内接受过体外放疗或细胞毒性化疗或未恢复(至NCI-CTCAE等级≤1级;任何级别的脱发是允许的，周围神经病变是允许的，最高可达2级)，因为不良事件(ae)是由于在第1天之前4周以上使用了这些药物。在第1天之前的4周内，允许对非靶病变进行姑息性放疗。
• 在第1天前4周内接受过癌症免疫治疗，或因第1天前4周以上使用此类药物而未从ae (NCI-CTCAE等级≤1级)中恢复。
• 在第1天前4周内已服用试验药物，或计划在治疗期间或治疗后服用试验药物。
• 预计在研究期间需要任何其他抗癌治疗或免疫治疗。

• 无法控制的感染或需要全身使用抗生素的感染
• 不可控心力衰竭:III或IV级纽约心脏协会
• 高血压失控>或高血压失控的危险因素(收缩压>160 mmHg和/或舒张压>100 mmHg)，尽管有适当的抗高血压药物
• 无法控制的全身或胃肠道炎症状态
• 已知骨髓发育不良
• 艾滋病毒/获得性免疫缺陷综合征或活动性乙型或丙型肝炎检测阳性(根据血清学);血清学阳性将由病毒载量测试确认。接受治疗的艾滋病毒患者，其病毒载量检测结果与接受治疗的艾滋病毒一致，以及接受治疗的乙型或丙型肝炎患者，其病毒载量检测结果无法检测出，都符合条件。
• 既往或目前有肥大细胞增多症。