OKI-179 + Binimetinib在晚期实体瘤患者和激活RAS通路突变(1b期)和晚期nras突变黑色素瘤患者(2期)中的1b/2期研究

包括符合以下条件的患者:

• 1b期:实体瘤对标准治疗难治，无标准治疗可用，或患者拒绝标准治疗
• 1b期:肿瘤RAS通路存在激活突变，经任何本地或中心实验室证实，包括但不限于RAS、BRAF、NF1、GNAQ/11
• 1b阶段:根据主办方协议，可以允许事先接触MEK抑制剂
• 2期:经组织学证实的转移性黑素瘤，通过在临床实验室改进修正案(CLIA)认证的实验室中进行的经过验证的NRAS突变检测试剂盒确定NRAS突变
• 第2期:先前使用程序性细胞死亡1 (PD-1)或程序性死亡配体1 (PD-L1)检查点抑制剂进行ICI治疗，或不适合这类治疗
• 第二阶段:同意进行肿瘤活检或可以提供最近归档的肿瘤活检样本(2年内)
• 2期:根据RECIST 1.1版本，至少有1个可测量病变
• 东部合作肿瘤集团绩效状态为0或1
• 正常的器官和骨髓功能定义如下:
  • 绝对中性粒细胞计数≥1.5 × 109/L
  • 血小板≥100000 /μL
  • 血红蛋白≥9.0 g/dL(红细胞填充后至少一周，如果适用)
  • 机构性ULN内总胆红素，除非患者有吉尔伯特综合征且总胆红素≤2.5 ×机构性ULN
  • 有肝转移的丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶≤2.5 ×机构性ULN或< 5 ×机构性ULN
  • 血清肌酐< 1.5 ×机构ULN
• 所有先前治疗相关的毒性必须解决到CTCAE 5.0版本≤1级标准，除脱发和与icii相关的内分泌病，激素替代治疗(如甲状腺炎/甲状腺功能减退，垂体炎，1型糖尿病)。
• 左室射血分数(LVEF)≥50%
• 能够吞咽和耐受口服药物
• 预期寿命≥3个月

排除符合以下条件的患者:

• 任何先前的治疗方法，如下所述:
  • C1D1术后28天内进行大手术
  • C1D1后两周内进行化疗或放疗
  • 研究药物的半衰期在C1D1或< 5周内(以较短者为准)，或预期毒性未解决到CTCAE 5.0版标准≤1级，但使用激素替代疗法治疗的脱发和与icii相关的内分泌疾病除外
  • 先前的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，泛去乙酰化剂，或丙戊酸用于癌症治疗
  • 未治疗或有症状的脑转移。既往接受过脑转移治疗且未使用糖皮质激素且临床情况稳定的患者，以及未治疗的小(< 0.5 cm)无症状脑转移患者都符合入选条件
• 已知对比尼替尼或其他MEK抑制剂过敏
• 孕妇或哺乳期妇女
• 合并活动性恶性肿瘤或既往恶性肿瘤，入组时无病间隔< 2年。经充分切除的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、宫颈或乳腺原位癌、1期前列腺癌或研究者判断经先前治疗已治愈的其他恶性肿瘤的患者，无论诊断时间如何，都可以纳入研究
• 任何严重的同时发生的内科或精神疾病(包括需要静脉注射抗生素的活动性全身感染、无法控制的糖尿病、症状性充血性心力衰竭、无法控制的高血压或心律失常)，在研究者的判断中，这些疾病或精神疾病会使患者不适合参与研究
• 心血管功能受损或临床显著心血管疾病，包括以下任何一种:
  • 研究治疗开始前6个月有急性心肌梗死、急性冠状动脉综合征(包括不稳定型心绞痛、冠状动脉搭桥术、冠状动脉成形术或支架植入术)史
  • 有症状的充血性心力衰竭(2级或以上)，在研究治疗开始前6个月有临床显著心律失常和/或传导异常的历史或现有证据，但经药物治疗的房颤或阵发性室上性心动过速除外
  • 尽管有医疗管理，动脉高血压仍无法控制
• 中枢性浆液性视网膜病变(CSR)、视网膜静脉阻塞(RVO)或任何被认为是中枢性浆液性视网膜病变或RVO危险因素的眼部疾病的病史或证据，如无法控制的青光眼或眼高压
• 已知既往或当前严重眼科疾病，8天内白内障手术史，严重眼外伤，或除屈光手术外的眼内或眼内手术(如LASIK、白内障)
• 与磷酸肌酸激酶(CPK;例如，炎症性肌病、肌营养不良、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症)或基线CPK水平升高(≥2级)
• 近期(≤90天)血栓栓塞或脑血管事件的病史，如短暂性脑缺血发作、脑血管意外或血流动力学显著(大量或亚大量)深静脉血栓或肺栓塞(DVT/PE)。注意:DVT/PE患者如果不导致血流动力学不稳定，只要抗凝治疗至少4周，就可以纳入治疗。注意:与留置导管或其他程序相关的DVT/PE患者可纳入
• 任何影响口服药物使用的疾病，如活动性炎症性肠病或无法控制的恶心、呕吐或腹泻
• CD4计数< 350/mL和/或已知活动性乙肝或丙型肝炎的HIV和艾滋病相关疾病已知血清学阳性不需要在C1D1之前进行检测
• 先天性长QT综合征的病史或目前证据