LUMINOS-103:一项篮子试验评估PVSRIPO和PVSRIPO联合抗pd -1/L1检查点抑制剂在晚期实体瘤患者中的安全性和有效性

主协议包含标准:

• 能够提供签署的知情同意，包括遵守知情同意书(ICF)和本协议中列出的要求和限制。
• 签署知情同意书时年龄≥18岁。
• 先前cdc推荐的针对PV的系列疫苗，并已接受三价脊髓灰质炎病毒灭活疫苗(IPOL®)(赛诺菲-巴斯德SA)的强化免疫至少1周，但小于6周，在第1周期第1天之前。

*注意:如果患者不确定自己的疫苗接种状况，则必须在登记前提供抗pv免疫证明。

• 实体瘤疗效评价标准(RECIST) 1.1中的可测量疾病。
• 必须确认可将福尔马林固定的石蜡包埋(FFPE)肿瘤标本(来自档案或新鲜活检)和记录相关肿瘤类型组织学的相关病理报告发送给主办方。

*注意:更多的细节可以在肿瘤特异性阑尾中找到。

• 东部肿瘤合作组(ECOG)状态为0或1。
• 骨髓及肝功能是否正常，评估标准如下:
  • 血红蛋白≥9.0 g/dl(患者可输血)
  • 淋巴细胞计数≥0.5 × 109/L(500/µL)
  • 绝对中性粒细胞计数(ANC)≥1.5 × 109/L (1500/ L)
  • 血小板计数≥100 × 109/L(100000 /µL)，不输注
  • 天冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤2.5 x正常上限(ULN)
    • 证实有肝转移的受试者:AST和ALT≤5 × ULN
  • 血清总胆红素≤1.5 x ULN或总胆红素>为1.5 x ULN的患者直接胆红素
  • 未接受治疗性抗凝治疗的患者:国际归一化比(INR)、凝血酶原时间(PT)、部分凝血活酶时间(PTT)(或活化部分凝血活酶时间[aPTT])≤1.5 × ULN
• 既往治疗或手术引起的非血液学毒性降低至≤1级或基线(脱发除外)。

• 有生育潜力的男性或女性使用避孕药具应符合当地有关参与临床研究人员避孕方法的规定。

• 用于癌症治疗的任何放疗、化疗、免疫治疗、生物、研究或激素治疗(定义为M0疾病或无转移性前列腺特异性抗原持续/复发的乳腺癌或前列腺癌的辅助激素治疗除外)在第1周期第1天的21天内。
• 需要华法林抗凝的患者除外。每个实体肿瘤肿瘤的抗凝要求的附加资格标准将在肿瘤特异性附录中提供。
• 存在中枢神经系统(CNS)转移，需要立即进行放疗或类固醇治疗(即，患者必须在第1个周期日之前停止使用类固醇治疗脑转移≥14天)。无论临床稳定性或治疗状态如何，轻脑膜疾病都被排除在外。
• 签署知情同意书时临床显著(即活动性)心血管疾病;例如，脑血管意外(第一剂PVSRIPO前≤6个月)、心肌梗死(第一剂PVSRIPO前≤6个月)、不稳定型心绞痛、需要服药的严重心律失常或无控制的症状性充血性心力衰竭[纽约心脏协会[NYHA]功能分类系统定义的II级或更高;见附件4)。
• 筛查时QTcF间隔> 450 msec(男性)或> 470 msec(女性)(确认为三次)。对于有心室起搏器或束支阻滞的患者，QTcF >500 msec。
• 周期1日前28天内发生重大手术、开放活检或重大创伤，或在研究过程中预计需要进行重大手术。
• 2年内有自身免疫性疾病或免疫缺陷病史，以下情况除外:
  • 用甲状腺替代激素治疗的自身免疫相关甲状腺功能减退史
  • 1型糖尿病，通过已建立的胰岛素方案控制良好(由研究者确定)
  • 湿疹，银屑病，或单纯的慢性地衣，只有皮肤病学表现(例如，银屑病关节炎患者除外)，只要满足以下所有条件:
    • 皮疹必须覆盖< 10%的体表面积
    • 疾病在基线时控制良好(由研究者确定)，只需要低效的外用皮质类固醇
    • 在第1周期第1天的12个月内，没有发生需要补骨脂素+紫外线A辐射、甲氨蝶呤、类维生素A、生物制剂、口服钙调磷酸酶抑制剂或强效或口服皮质类固醇的基础病情急性加重
• 特发性肺纤维化史，组织性肺炎(如闭塞性细支气管炎)，药物性或特发性肺炎，或筛查性胸部计算机断层扫描(CT)活动性肺炎的证据。
  • 允许在辐射场(纤维化)有放射性肺炎史。
• 无控制的胸腔积液、心包积液或腹水;允许使用留置导管(如PleurX®)的患者。
• 已知严重活动性感染(如人体免疫缺陷病毒[HIV]、乙型或丙型肝炎、肺结核等)。
  • 允许乙肝表面抗原(HBsAg)测试阴性和乙肝总核心抗体(HBcAb)测试阳性的参与者。
  • 丙型肝炎病毒抗体测试阳性，但允许丙型肝炎病毒RNA测试阴性。
  • 艾滋病毒检测历史阳性的参与者不允许参加。
• 在第1周期第1天的28天内进行全身免疫抑制药物治疗，但以下情况除外:
  • 接受急性、低剂量全身免疫抑制剂药物治疗或一次性脉冲剂量全身免疫抑制剂药物治疗的患者(例如，造影剂过敏患者48小时皮质类固醇治疗)符合条件。
  • 接受矿质皮质激素(如氟罗德可的松)或全身强的松等量皮质类固醇剂量< 10毫克/天的患者符合研究条件。
• 既往异基因或自体造血干细胞或骨髓移植。
• 在第1周期第1天起28天内接受任何减毒活疫苗。只要疫苗不是减毒活疫苗(例如腺病毒结构)，就允许接种疫苗预防有症状的SARS-CoV-2感染;但是，疫苗应该在PVSRIPO注射前或后≥1周注射。
• 已知对本研究中使用的任何药物过敏。
• 孕妇或哺乳期妇女。
• 人血清白蛋白过敏史。
• PV感染引起的神经系统并发症史。
• agammaglobulinemia的历史。
• 无法律行为能力或有限法律行为能力。
• 其他未经控制的严重慢性疾病或精神疾病，研究者认为可能影响患者的安全、依从性或协议中的随访。

膀胱癌特定纳入标准:

两个组别:

• 组织学或细胞学证实的尿路上皮癌起源于下尿路，并可接受瘤内注射。尿路上皮癌和混合尿路上皮/非尿路上皮细胞组织学是允许的。排除单纯非尿路上皮组织的患者。
• 测量或计算(按机构标准)肌酐清除率≥45ml /min (GFR也可用于肌酐清除率)。
• 必须确认可将福尔马林固定的石蜡包埋(FFPE)肿瘤标本(来自存档标本或新鲜活检标本，如果存档标本收集日期为>，则在第1周期第1天的6个月前)与记录相关肿瘤类型组织学的相关病理报告一起发送给主办方。

队列:

• 临床分期T2-T4a, N0-1, M0, CT腹部/骨盆尿路造影或MRI腹部/骨盆尿路造影。
• 拒绝或不符合以顺铂为基础的治疗条件，定义为满足以下标准之一。注:主方案不包括东部合作肿瘤组(ECOG)≥2或充血性心力衰竭纽约心脏协会(NYHA)分级≥II的患者。
  • 肾小球滤过率(GFR) < 60 mL/min，按机构标准计算
  • 不良事件通用术语标准(CTCAE) v 5.0分级≥2级听力损失
  • 注意:听力损失和周围神经病变标准是主方案中所有先前治疗或手术引起的非血液学毒性≤1级或基线的标准的例外。
• 适合并计划膀胱切除术(根据当地指南)。
• 既往未接受过MIBC的全身治疗。
• 必须使turbt后部位/病变能够通过膀胱镜进行注射(由研究者确定)。
• 根据实体瘤(RECIST) 1.1反应评价标准的可测量疾病不是必需的。这是主协议中列出的包含标准的一个例外。

B组:

• 不能切除的局部晚期或转移性膀胱癌
  • T4b,任何N
  • 任意T N 2-3
  • 任意T，任意N, M1
• 在不可切除/转移性患者中接受过不超过一种系统性治疗的患者;在新辅助治疗或辅助治疗的情况下，如果最后一次给药日期在复发日期之前≤12个月，将被认为是不可切除/转移性环境下的一个治疗方案。
• 必须有病变，通过膀胱镜对完整的膀胱进行注射(根据研究者)，至少一个测量尺寸≥1厘米。
• 必须至少有一个病灶可进行活检。a.根据研究者的确定，病灶必须是安全可及的，且不应位于需要进行活检的重大风险操作的部位。被认为有重大风险的部位包括但不限于:大脑、肺、纵隔、胰腺的活组织检查，或食管、胃或肠壁以外的内窥镜检查。

膀胱癌特殊排除标准:

两个组别:

• 华法林是被禁止的。根据当地机构指南，治疗医师将管理抗凝和抗血小板药物，以优化PVSRIPO瘤内注射的安全性。
• 既往接受过PD-1/L1抑制剂治疗任何恶性肿瘤，包括早期膀胱癌。
• 之前接受过靶向另一刺激或共抑制t细胞受体的药物治疗。

队列:

1.TURBT不符合大手术/程序或开放活检的条件(见主方案中的排除标准)。

头颈癌特定纳入标准:

两个组别

• 必须有至少一个直径≥1.0 cm的可注射病灶，且可见、可触摸或可被超声检测到。位于PVSRIPO注射并发症和相关炎症风险较高部位的病变不应注射。例子包括:
  • 位于肝、肺、胰腺、肠和其他内脏器官的病变不被认为是可注射的。
  • 包裹或紧挨着主要血管(包括颈动脉)的病变不考虑注射。
  • 经治疗水平的辐射治疗的病变，并没有从辐射相关的毒性愈合被认为是不可以注射的。
• 通过CLIA/ cap批准的检测p16阳性或p16阴性疾病，以确定口咽部鼻咽癌的HPV状态。
  • 注:如果无法获得当地结果，则应将样本(显微镜载玻片上的组织、组织块或福尔马林浸泡的新鲜组织活检)送往中心实验室进行分析。
  • 注:口腔癌、下咽癌和喉癌不需要通过p16检测进行HPV检测，因为按照惯例，这些肿瘤位置被假定为HPV阴性。
• 必须确认可将福尔马林固定的石蜡包埋(FFPE)肿瘤标本(来自存档标本或新活检标本，如果存档标本收集日期为>，则在第1周期第1天的6个月前)与记录相关肿瘤类型组织学的相关病理报告一起发送给主办方。
  • 必须有至少15个未染色的，新鲜切割的，从FFPE肿瘤标本(或FFPE块等效物)的连续切片可用。
  • 如果基线时可用的玻片少于15张，则在与医疗监护员讨论后，患者仍有资格参加。
• 必须至少有一个病灶可接受活检
  • 根据研究者的判断，病灶必须是安全可及的，且不应位于需要进行活检的高危部位。被认为有重大风险的部位包括但不限于:大脑、肺、纵隔、胰腺的活组织检查，或食管、胃或肠壁以外的内窥镜检查。

• 艾滋病毒阳性患者符合下列条件即可参加:
  • CD4+ T细胞计数≥350μl/μL
  • 过去12个月内无感染艾滋病的机会性感染史
  • 在接受第一剂研究药物之前，已经接受了至少四周的既定抗逆转录病毒疗法(ART)，并且HIV RNA病毒载量< 400 copies/mL。注:本标准是主方案(章节4.2)中排除标准#10的例外，该排除标准规定HIV感染活跃的患者被排除在登记之外
• 有慢性丙型肝炎病史的患者有资格参加，但必须满足以下条件:
  • 在第一剂研究药物前，已完成治愈性抗病毒治疗或已接受HCV既定抗病毒治疗至少4周。
  • HCV RNA病毒载量低于定量限制。注意:本标准是主方案(章节4.2)中排除标准#10的例外，该排除标准规定HCV感染活动性的患者被排除在登记之外。
• 有HBV感染史的患者符合登记条件，前提是满足以下条件:
  • 在第一剂研究药物前至少1周的乙肝病毒预防
  • HBV DNA病毒载量低于定量下限。注意:本标准是主方案(章节4.2)中排除标准#10的一个例外，该排除标准规定活动性HBV感染患者被排除在登记之外。

C组

• 经组织学或细胞学证实的口腔、口咽、下咽或喉的鳞状细胞癌
• 组织学证实的鼻咽癌，不明原发鳞状细胞癌，唾液腺或非鳞状组织(如粘膜黑色素瘤)是不允许的

• 临床II-IVA期疾病，原发和颈部转移被认为是可切除的，治疗的目的是治愈。
  • 口腔，p16阴性口咽，下咽，喉:T2-T3, N0;T1-T3 N1-N2;T4a, N0-N2
  • 口咽p16阳性:T0-T2, N2-N3;T3, N0-N3;T4, N0-N3
• 无既往治疗(如手术、化疗、放疗等)。注意:如果被研究的癌症被认为是第二原发癌(或第三原发癌等)，只要第一原发癌被认为“治愈”，即没有与第一原发癌相关的疾病证据，为治疗第一原发癌而接受的任何治疗都不排除。
  • 在第一剂研究药物前≤6个月进行全身/瘤内治疗是排除性的。

• 根据实体瘤(RECIST) 1.1反应评价标准的可测量疾病不是必需的。注:这是主方案中纳入标准#4(章节4.2)的一个例外，该标准要求疾病可测量。

群D

• 经组织学或细胞学证实的口腔、口咽、下咽或喉部复发性或转移性鳞状细胞癌(R/M)，不能接受局部治疗(如手术或放疗，伴或不伴化疗)。
• 组织学证实的鼻咽癌复发或转移性癌，不明原发鳞状细胞癌，唾液腺或非鳞状组织(如粘膜黑色素瘤)是不允许的

• 既往在R/M中无全身/瘤内治疗。
  • 对于在第一剂研究药物前≤6个月完成的局部晚期疾病的全身/瘤内治疗是排除性的。

• PD-L1 IHC 22C3 pharmDx检测CPS≥1的PD-L1肿瘤表达。

头颈癌特殊排除标准:

两个组别

• 需要补充氧气的病人。
• 根据治疗情况，抗凝或抗血小板药物不能按照当地机构指南进行管理以适应安全的瘤内注射PVSRIPO的患者