LAE001/强的松+福瑞沙替在标准护理治疗后转移性去势难治性前列腺癌患者中的I/II期剂量递增和疗效研究

包括符合这些标准的患者:

• ≥18岁的男性患者必须能够提供书面知情同意。
• 患者必须有前列腺腺癌的组织学或细胞学证据(不包括神经内分泌分化或小细胞组织学)。
• 根据“美国泌尿学协会前列腺癌指南”，患者在研究登记前必须有mCRPC转移性疾病的影像学证据。(https://www.auanet.org/guidelines/prostate-cancer-castration-resistant-guideline)
• PTEN和PIK3CA/AKT状态检测:
• 第一阶段:PTEN/PIK3CA/AKT状态检测是可选的，结果可以是阳性、阴性、无效或失败。
• 第二阶段:PTEN/PIK3CA/AKT状态检测是强制性的。•既往试验(如下一代测序NGS或IHC)中有“PTEN LOSS”和/或PTEN/PI3KCA/AKT改变的患者允许纳入本研究。
• 有PTEN状态检测报告而不是“PTEN LOSS”或从未完成任何PTEN检测的患者，可以提供研究入组前12个月内收集的归档肿瘤样本或进行新的核心肿瘤活检。
• 另外，经外周血cfDNA检测NGS证实PTEN LOSS和/或PIK3CA/AKT/PTEN改变的患者也可在获得主办方许可后入选。
• PTEN/PIK3CA/AKT改变结果“无效”或“失败”的参与者请咨询主办方。
• 根据PCWG3标准，患者必须是进展性疾病:
• •仅因总PSA升高而进展的患者，应在至少1周的间隔内连续3次出现PSA升高(如果第三次测量值不大于第二次测量值，则必须至少间隔一周进行第4次测量，且必须大于第2次测量值)，进入时最低水平应为2.0 ng/mL。
• 注意:患者之前必须有PSA反应，在之前的激素治疗中有记录的PSA进展。
• 根据RECIST 1.1有疾病进展记录的患者独立于PSA符合条件。
• 根据PCWG3仅骨进展的患者(即，骨扫描显示出现≥2个新病变)。
• 患者必须有阉割睾酮水平(<50 ng/dL或1.7 nmol/L)。注意:患者必须接受雄激素剥夺治疗(ADT)，如睾丸切除术，或服用黄体生成素释放激素(LHRH)激动剂或拮抗剂至少3个月。在研究期间，使用LHRH激动剂/拮抗剂的患者必须继续使用这些药物。
• 患者必须具有东部肿瘤合作组(ECOG)绩效状态≤2。
• 患者必须在入组前28天内经当地实验室检验具备足够的造血功能，证明如下:
  • 中性粒细胞绝对计数≥1500 /μL
  • 血小板数≥75000 /μL
  • 血红蛋白≥9 g / dL
• 入组前28天内血清总胆红素≤1.5 × ULN(已知吉尔伯特综合征患者，总胆红素≤3 × ULN，直接胆红素≤1.5 × ULN)。
• 天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶≤2.5 × ULN，但入组前28天内必须有AST和ALT≤5 × ULN的肝脏肿瘤受累患者除外。
• 患者必须有足够的肾功能，以证明血清肌酐
• 参考实验室≤1.5 × ULN或入组前28天内肌酐清除率≥30 mL/min(由Cockcroft-Gault公式计算或24小时尿液采集)。
• 入组前28天血钾≥3.5 mmol/L且< ULN。
• 空腹血糖(空腹定义为至少8小时无热量摄入):
  • 未诊断为2型糖尿病的患者≤120mg /dL
  • 既往诊断为2型糖尿病且糖化血红蛋白(HbA1C)≤8%的患者≤167 mg/dL
• I期:mCRPC进展或在接受至少1次抗雄激素治疗(如阿比aterone, enzalutamide, apalutamide或任何其他后来批准的AR拮抗剂)和/或化疗后出现不耐受的患者。在筛查来访前，患者必须接受至少3周的抗雄激素治疗和/或完成至少4个周期的多西他赛或卡巴他赛治疗。
• II期:在接受1-3次mCSPC或nmCRPC或mCRPC标准治疗后发生mCRPC进展或不耐受的患者，包括至少一种第二代抗雄激素治疗(即阿比特龙、enzalutamide、阿帕鲁他胺或达鲁他胺)，以及不超过一种化疗。患者必须至少有3周的抗雄激素治疗和/或完成至少3个周期的多西他赛或卡巴他赛治疗和/或至少3次注射R223和/或至少2次注射sipuleucel-T才能算作一次先前治疗。患者在筛查时的当前诊断必须是mCRPC。
• 如果入组前剂量和肾功能至少稳定了12周，且在研究药物治疗前至少4周没有相关的≥2级副作用，则允许同时使用双磷酸盐和其他骨支持剂。登记前前列腺癌治疗(细胞毒性、生物制剂、抗雄激素、R223等)的最低洗脱期为4周，从治疗停止的当天开始。
• 有有生育潜力的女性伴侣的患者必须同意使用避孕套和其他避孕方法以避免受孕，直到相关系统性暴露结束，以及从2014年9月开始的临床试验促进小组避孕指南的90天。
• 患者应适合口服药物，不应有任何已知的可能影响药物吸收的胃肠道疾病。
• 预期寿命至少6个月。

排除符合这些标准的患者:

• 在研究治疗前28天内进行大手术和/或在研究治疗前未完全从任何大手术的副作用中恢复(1级)。
• 入组前6周内接受其他二线ADT治疗(包括但不限于酮康唑和氨基谷替咪胺)的患者。
• 入组后6周内完成sipuleucel-T (Provenge®)治疗的患者。
• 已接受抗雄激素药物如氟他胺(EULEXIN®)、比卡鲁他胺(CASODEX®)或尼鲁他胺(NILANDRON®)治疗>3个月的患者在入组前必须停药6周，停药后PSA应持续升高。
• 在入组前接受过ra223二氯化镭(XOFIGO®)的患者必须停止治疗7周，或在入组前接受Samarium Sm 153 lexidronam (QUADRAMET®)的患者必须停止治疗至少2周。
• 目前正在增加或长期使用皮质类固醇或其他免疫抑制剂治疗(>5天)的患者，但不包括以下情况:每日使用不超过10 mg强的松(或同等剂量)或小剂量类固醇以控制恶心和呕吐，局部使用类固醇或吸入类固醇。
• 需要消耗钾的利尿剂的患者。8.在前列腺癌治疗的5个半衰期内，接受任何研究药物治疗的患者;如果药物的半衰期未知，患者必须在入组前4周停止试验性治疗(两者中较短者优先)。
• 在研究入组4周内接受过靶向病灶姑息性或其他放射治疗的患者。
• 根据研究者的判断，有症状的或已知的前列腺癌中枢神经系统转移的患者或脊髓受压的高风险患者。
• 有下丘脑、垂体或肾上腺功能不全病史的患者。
• 研究纳入的> 2级神经病变患者。13.其他原发恶性肿瘤的病史，目前临床显著或目前需要积极干预。
• 研究入组前28天内，连续3次测量(间隔至少5分钟)血压(收缩压≥160 mmHg或舒张压≥95 mmHg)或低血压(收缩压≤80 mmHg或舒张压≤50 mmHg)控制不充分。
• 患有活动性心脏病或有心功能障碍史的患者，包括以下任何一种:
• 研究入组前6个月内患有严重或不稳定型心绞痛或急性冠状动脉综合征或中风。
• 症状性心包炎。
• 研究入组前6个月内记录心肌梗死或动脉血栓事件。
• 有充血性心力衰竭病史(纽约健康协会功能分级III至IV)。
• 有记载的心肌病病史。
• 入组前28天内通过多门控采集扫描或超声心动图确定的已知左室射血分数<50%。
• 由研究者确定的临床显著心律失常病史不适合参与研究。
• 筛查心电图显示fridericia校正QT间期(QTcF)为>450 msec的患者(使用QTcF公式)有短/长QT综合征，或有QT延长/尖转史。
• 有活动性感染(病毒、细菌或真菌)史，在入组前10天内需要全身治疗的患者，包括但不限于肺结核。
• 有活动性人体免疫缺陷病毒(HIV)、乙型肝炎或丙型肝炎感染的患者。
• 目前正在接受同工酶CYP1A(包括但不限于:α-萘黄酮、呋喃酰基、奥美拉唑、兰索拉唑)和CYP3A(包括但不限于:伊曲康唑、酮康唑、阿泽霉素、托洛霉素、维拉帕米、利福平)中度或强抑制剂或诱变剂药物治疗的患者。患者必须在研究入组前停止使用中度或强诱导剂至少2周，必须在研究入组前停止使用中度或强抑制剂至少1周。应停用螺内酯强胆盐出口泵(BSEP)抑制剂、葡萄柚汁、草药如圣约翰草、卡瓦、麻黄、银杏叶、脱氢表雄酮、育亨宾、锯棕榈和人参。
• 性活跃的男性在整个研究过程中以及停止治疗后的16周内不愿意使用避孕套。男性患者在此期间不能生育。输精管结扎的男性以及与男性伴侣性交时也需要使用避孕套，以防止通过精液传播药物。
• 有任何其他医疗、精神或社会状况，包括药物滥用的患者，在研究者看来，将排除参与研究。
• 既往3个月内有上消化道出血史或无控制的消化性疾病的患者，研究者认为这可能影响患者参与试验。
• 患者之前接受过AKT或PI3激酶途径或mTOR抑制剂