DART：罕见肿瘤的双重抗CTLA-4和抗PD-1阻断

接受符合以下标准的患者:

• 患者符合以下条件之一:
  • 对于除妊娠滋养细胞疾病(GTD)外的所有队列(队列#47)，患者必须有组织学和/或生物化学证实的罕见癌症，并必须能够提交标本;符合GTD队列资格:患者必须在注册前28天内通过定量血清-人绒毛膜促性腺激素(hCG)确诊疾病，必须能够提交血液标本(将注册到GTD队列的患者不需要提交组织);注:在网站机构审查委员会(IRB)批准修订3后，患者无需参加EAY131“国家癌症研究所(NCI)-治疗选择分子分析(MATCH)”，即可注册到S1609 OR
  • PD-L1扩增患者(队列#50):所有实体肿瘤(不包括淋巴瘤)如果有PD-L1扩增，都可以纳入PD-L1扩增队列;患者可考虑注册PD-L1扩增队列(队列#50)，至少确认一个研究椅;PD-L1扩增被定义为具有脱氧核糖核酸(DNA)拷贝数等于或大于6的被以下任何临床实验室改进法案(CLIA)批准的实验室;(不允许免疫组化[IHC]和荧光原位杂交[FISH]);检测必须在诊断晚期疾病时或之后进行，但必须在注册前进行;注意:免疫组化PD-L1过表达或FISH PD-L1扩增的患者不属于该队列;或
  • 对于在eay131附录10之前参加eay131“nci匹配”的患者:病人必须有组织学证实罕见的癌症,没有匹配molecularly-guided治疗EAY131“NCI-MATCH”协议或协议治疗EAY131是谁,“NCI-MATCH”并没有进一步molecularly-matched每EAY131治疗建议,“NCI-MATCH”或否则不能接受EAY131,“NCI-MATCH”疗法
• 如果患者不符合组织学队列的要求，也不在不合格的组织学名单上，可以考虑注册为“非其他分类”罕见肿瘤队列，并通过电子邮件确认至少一个研究席位
  • 注：“未另行分类”罕见肿瘤队列于2019年3月15日永久停止累积
• 被确定患有原发部位不明的罕见癌症的患者符合队列#32(未知原发肿瘤[未知原发肿瘤;(CuP))，前提是有转移性恶性肿瘤的组织学文件，但从组织病理学检查、体格检查和相关胸部、腹部和骨盆的横断面成像中无法识别原发部位
  • 注:“不明原发肿瘤(不明原发肿瘤;CuP”队列于2017年12月22日永久关闭
• 患者还必须满足以下条件之一：
  • 患者必须在至少一种标准全身治疗后取得进展，而且必须没有其他经批准的/标准治疗可用，并已证明能延长总生存期(即在与另一种标准治疗进行的随机试验或与历史对照比较);如果符合其他资格标准，那些因医疗问题而无法接受其他标准治疗，但已证明可以延长生存期的患者将符合资格;或
  • 其疾病不存在标准治疗，已被证明可延长总生存期的患者
• 除GTD队列(队列#47)外的所有队列:患者必须在登记前28天内进行诊断质量的计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)，如RECIST v. 1.1所定义的，证明疾病可测量;扫描必须包括胸部、腹部和骨盆成像，头颈部癌症患者除外，他们必须有胸部、腹部、骨盆和颈部成像;如果在入组时临床怀疑有骨转移(在治疗研究者的判断中)，应进行骨扫描;在注册前42天内完成的骨扫描可用于注册时建立基线条件
• 除以下情况外，不允许有其他先前的恶性肿瘤：
  • 充分管理的I期或II期癌症，患者目前处于完全缓解状态
  • 患者已无疾病一年的任何其他癌症
  • 充分管理的I期或II期滤泡性甲状腺癌或前列腺癌也符合条件，其中患者无需完全缓解
  • 注意:第二原发肿瘤不允许与任何符合条件的罕见癌症同时发生
• 对于除PD-L1扩增肿瘤队列（队列#50）外的所有队列：患者可能曾接受过抗CTLA4或其他抗PD-1/抗PD-L1治疗，但不能同时接受，前提是在注册前4周完成。符合PD-L1扩增肿瘤队列（队列#50）的资格：患者不得接受抗PD-1/抗PD-L1治疗；如果在注册前>=4周完成，则允许使用先前的anti-CTLA-4
• 接受稳定替代治疗的临床控制性甲状腺炎或垂体疾病患者符合条件
• 符合条件的自身免疫性疾病患者必须在注册前28天内未接受类固醇和免疫抑制治疗
• 脑转移或原发性脑肿瘤患者必须在登记前28天内完成治疗、手术或放射治疗，并且在登记时病情稳定；这些患者还必须在登记到S1609之前42天内进行脑部CT或MRI检查，以评估CNS疾病；转移性脑实质疾病必须经过治疗，患者必须在登记前7天内停用类固醇
• 只要患者在之前的治疗中有进展(如促性腺激素释放激素[GnRH]，生长抑素)，允许激素或内分泌阻断;在协议治疗期间，允许使用长效生长抑素类似物(包括奥曲肽)和雄激素剥夺治疗(包括长效亮丙瑞林)
• 患者必须有0-2的Zubrod表现状态
• 绝对中性粒细胞计数(ANC) >= 1,000/mcL(登记前28天内)
• 血小板>= 75,000/mcL(注册前28天内)
• 血红蛋白>=8 g/dL（登记前28天内）
• 总胆红素=< 2.0 ×机构正常上限(IULN)或有记录/疑似吉尔伯特病的总胆红素= 3.0 × IULN(登记前28天内)
• 天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)均=< 3 × IULN(注册前28天内)
• 血清肌酐=< 2.0 x IULN(注册前28天内)
• 肌酐清除率(CrCl) >= 50 mL/min。，根据科克罗夫特和高尔特公式估计;估计肌酐清除率基于实际体重(注册前28天内)
• 患者必须在登记前28天内，通过促甲状腺激素（TSH）或游离甲状腺素（T4）血清试验证明其甲状腺功能正常；在预登记时，如果TSH不在正常范围内，则必须执行免费T4，并且必须在正常范围内，患者才能符合条件；注：根据机构标准，如果游离T4在正常范围内，允许TSH和反射T4（如果TSH异常）；接受过甲状腺切除术或因癌症而接受甲状腺抑制治疗的患者不需要有正常的TSH和游离T4
• 患者必须有足够的肾上腺轴功能，证明皮质醇水平在机构正常范围内(经前[AM]皮质醇最好)，或在登记前28天内促肾上腺皮质激素(ACTH)值在机构正常范围内;如果登记前皮质醇水平不在正常范围内，则必须进行促肾上腺皮质激素检查，并且必须在正常范围内才符合资格;注:原发性肾上腺肿瘤(如肾上腺皮质癌)患者不需要皮质醇或ACTH水平
• 对于有生育潜力的妇女，当地调查员必须排除怀孕的可能性;除了队列13和队列47中肿瘤类型可能表达- hcg外，有生育潜力的女性必须在登记前7天内进行血清或尿液妊娠试验;对于第13组和第47组，肿瘤类型可能产生hCG(例如生殖细胞肿瘤或滋养细胞疾病)，应使用其他妊娠排除方法来排除妊娠，如超声检查、有有效避孕史或有不孕记录;所有有生育潜力的女性必须在注册前7天内证明没有怀孕，并同意在整个研究期间和完成方案治疗后的23周内使用避孕措施;患者不得因怀孕或哺乳期胎儿或哺乳期婴儿的危险而受到伤害;有生育潜力的妇女必须同意使用有效的避孕方法;如妇女在过去连续12个月的任何时间有过月经，则被认为有生育潜力;除了常规避孕方法外，“有效避孕”还包括异性独身和旨在预防怀孕(或有预防怀孕副作用)的手术，定义为子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管结扎;然而，如果以前的独身病人在使用方案中列出的避孕措施期间选择了异性性活跃，她有责任开始采取避孕措施
• 具有生育潜力的男性必须同意在整个研究期间以及协议治疗完成后的31周内使用避孕措施;除了常规的避孕方法，“有效的避孕”还包括异性独身和预防怀孕的手术(输精管结扎术);然而，如果以前的独身病人在使用方案中列出的避孕措施期间选择了异性性活跃，他有责任开始采取避孕措施
• 在登记时已知为人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性的患者在登记时有资格：
  • CD4+细胞计数大于或等于250个细胞/mm^3
  • 除CD4+细胞计数历史较低外，无非恶性获得性免疫缺陷综合征(AIDS)病史
• 注册时，患者必须在注册前28天内淀粉酶或脂肪酶水平在=< 1.5 x IULN范围内无胰腺炎症状
• 患者必须在注册前至少14天完全从大手术的不良反应中恢复(到=< 1级)

不包括符合这些标准的患者：

• 先前接受过免疫治疗（如癌症疫苗、细胞因子等）的3级或以上免疫相关不良事件（如肺炎、肝炎、结肠炎、内分泌疾病）的患者不合格
• 如果患者已经或计划进行实体器官移植，则不符合资格
• 患者目前不得接受任何其他研究药物或任何其他全身抗癌治疗(包括放疗，不包括RANKL抑制剂和双膦酸盐);如果患者最近接受了任何其他系统性抗癌治疗，患者必须在注册前至少7天停止治疗，任何治疗引起的毒性必须恢复到=< 1级，但允许脱发和=< 2级神经病变除外;任何计划的放射治疗必须在S1609注册前完成
• 患者不得有对nivolumab或ipilimumab过敏或已知过敏史
• 患者在登记时不得已知活动性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染；HBV或HCV病毒载量无法检测且无残留肝损伤的患者符合条件
• 患者必须无活动性自身免疫疾病，且在过去2年内需要进行全身治疗(即使用疾病修饰剂、免疫抑制药物或强的松剂量>= 10 mg的皮质类固醇);替代疗法(如甲状腺素、胰岛素或肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法等)不被认为是一种全身治疗形式;自身免疫性疾病包括但不限于自身免疫性肝炎、炎症性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩病)以及症状性疾病(如:类风湿性关节炎、系统性进行性硬化[硬皮病]、系统性红斑狼疮、自身免疫性血管炎[如韦格纳肉芽肿病]);考虑到自身免疫性的中枢神经系统(CNS)或运动神经病变(如格林-巴利综合征和重症肌无力、多发性硬化或肾小球肾炎);白癜风、脱发、甲状腺功能减退症，过去2年内接受稳定剂量甲状腺替代疗法，不需要全身治疗的银屑病;短期类固醇造影剂过敏前用药是允许的
• 患者不得有任何未受控制的并发疾病，包括(不限于):症状性充血性心力衰竭(CHF)(纽约心脏协会[NYHA] III/IV)，不稳定心绞痛或冠状动脉成形术，或注册前24周内支架植入，不稳定心律失常(NCI常见不良事件术语标准[CTCAE]版本[v] 4级>= 2)，已知的精神疾病会限制研究依从性，心脏内除颤器，已知的心脏转移，或心脏瓣膜形态异常(>= 3级)
  • 注:有CHF病史的患者或因潜在心血管疾病或接触心毒性药物而被认为有危险的患者应在基线和每个周期开始时按临床指示进行心电图(EKG)和超声心动图(ECHO)检查;基线(或随后)有CHF、心肌梗死(MI)、心肌病或心肌炎心脏评估(NYHA I/II)证据的患者应由心脏病专家进行额外咨询，包括检查心电图、肌酸磷酸激酶(CPK)、肌钙蛋白、超声心动图等临床指标
• 患者不得患有有症状的间质性肺病或肺炎