治疗方法的进步改变了许多黑色素瘤患者的预后

是什么让黑色素瘤难以治疗?

与皮肤的基底细胞癌或鳞状细胞癌不同，黑色素瘤更容易扩散。许多早期发现的黑色素瘤可以通过手术切除。然而,黑色素瘤手术治疗通常比通常用于其他皮肤癌的疗法更具侵略性。外科医生切除更大边缘的黑色素瘤，切除黑色素瘤周围更大的区域，因为它能迅速扩散。根据美国癌症研究所的数据，早期发现黑色素瘤的患者的五年生存率超过90%皮肤癌基金会。然而，当癌症扩散时，存活率下降降到27%左右。

黑色素瘤扩散后很难治疗，因为:

• 它通常传播迅速且具有侵袭性，可在身体的多个部位发现。黑色素瘤的转移最常见于肺、脑、肝、骨骼、皮肤的其他部位和淋巴结。
• 多种突变可能会推动癌症的生长，使其难以针对特定的基因特征进行治疗。
• 它有办法关闭附近的免疫细胞。黑色素瘤通常被休眠或耗尽的t细胞包围。

具有讽刺意味的是，这些使黑色素瘤难以治疗的特征导致了发展像免疫疗法这样的新疗法现在被用来治疗许多不同类型的癌症。

新的治疗方法

在过去的10年里，新的药物治疗方法已经出现，极大地改变了美国黑色素瘤死亡的轨迹。检查点抑制剂已经改变了肿瘤学家和他们的黑色素瘤患者的游戏规则。医生们也在转向一些新的靶向治疗药物来治疗黑色素瘤。

研究人员开始更频繁地提出的一个问题是，如果一种药物效果很好，那么两种药物是否会更好?答案是肯定的。研究人员发现，这些药物联合使用比单独使用一种药物效果更好。

“在我们进行免疫治疗之前，我们有化疗，但只有一小部分患者成功，”Ejadi博士说。“我们现在用来治疗黑色素瘤的免疫疗法的成功率非常高。我们已经看到了多种组合的额外成功。”

黑色素瘤的免疫治疗

多年来，各种类型的免疫疗法一直用于治疗黑色素瘤。它们包括:

细胞因子:这些细胞信号蛋白帮助启动和调节免疫反应。它们是由身体自然产生的，但它们可以合成并以高剂量注射治疗癌症。使用最广泛的细胞因子白介素2而且干扰素在病人身上很少产生长期反应。大约6%的皮肤转移性黑色素瘤患者接受高剂量白细胞介素-2治疗后可能出现了积极的结果，但两种类型的细胞因子通常都会产生严重的副作用。

溶瘤病毒治疗:理论是，如果你把一种改良过的病毒直接注射到肿瘤中，它会产生一种免疫反应，攻击癌细胞。许多人尝试过(看看杜克大学的60分钟报告对于那些胶质母细胞瘤肿瘤被注射了改良的脊髓灰质炎病毒)。但到目前为止，talimogene laherparepvec (IMLYGIC)^®)是唯一的溶瘤病毒疗法被批准用于治疗癌症。这种药物也被称为T-Vec，它将一种改良的疱疹病毒直接注射到黑色素瘤痣或有黑色素瘤的淋巴结中。它在缩小注射的黑色素瘤方面取得了一些成功。

进入检查点抑制剂

检查点抑制剂药物的工作原理是解除免疫细胞的虚拟刹车，使它们能够攻击癌细胞。虽然研究人员继续寻找更多类型的免疫治疗靶点，但到目前为止，药物只被批准用于这两个检查点:

程序性死亡细胞蛋白1 (PD-1)及其配体PD-L1:配体是一种蛋白质，当它与另一个细胞上的相应蛋白质相互作用时，会产生细胞活性。当PD-1和PD-L1相互作用时，癌细胞在免疫系统看来是无害的正常细胞。大多数检查点抑制剂被设计用于干扰PD-1/PL-L1相互作用，以防止癌细胞欺骗免疫系统。

细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4):这种蛋白质存在于t细胞中，有助于调节免疫细胞的活跃时间，防止免疫系统失控。有时，CTLA-4可能会阻止免疫细胞攻击癌细胞。2011年批准的首个检查点抑制剂ipilimumab是目前唯一批准的靶向CTLA-4的药物，最初被批准专门用于治疗转移性黑色素瘤。

“我们免疫系统的细胞是我们的士兵，但它们有一个内置的制动器，在一段时间后会启动，防止它们过度反应，引起炎症，”伊扎迪博士说。“这种检查点抑制剂会阻止内置制动器，因此它们的战斗时间更长。”

研究人员发现黑色素瘤是一种高度免疫原性癌症这意味着它具有能够被免疫系统发现和攻击的特性。然而，一些黑色素瘤肿瘤被t细胞包围，这些t细胞已经耗尽或处于休眠状态。检查点抑制剂使这些t细胞复活，并召唤它们行动起来。

靶向PD-1/PD-L1的检查点抑制剂也已被批准用于治疗具有特定遗传特征的癌症，包括高肿瘤突变负担(TMB)。这个术语用来描述肿瘤有大量的基因突变，其中一些可能会驱动肿瘤的生长，也可能被t细胞视为外来的。由阳光损伤引起的黑色素瘤通常有一个非常大量的突变。

“受损更严重的癌症有很多突变，”Ejadi博士说。“你的突变负担越高，你的免疫细胞就越有可能识别和攻击至少一种突变。”

医生们还发现，将aPD-1/PD-L1检查点抑制剂ipilimumab(一种CTLA-4抑制剂)对许多患者的疗效要好得多。一种药物帮助免疫系统更好地识别癌症，而另一种药物帮助免疫系统抵抗更长时间。

例如，a研究出版于2017年临床肿瘤学杂志发现用nivolumab (Opdivo)治疗的转移性黑色素瘤患者^®)和伊匹单抗三年后的生存率为63%，高于大多数单独使用纳武单抗的患者。

在接受检查点抑制剂治疗的患者中，结果的范围可能差别很大。研究表明，一些患者反应异常，没有疾病的证据，而另一些患者可能根本没有反应。回应率有所提高随着研究人员对这些疗法的了解越来越多。

黑色素瘤的靶向治疗

靶向治疗药物通过寻找和攻击癌细胞的特定特征来起作用。关键是找到正确的目标。

“每个人的癌症都是不同的，因为突变的数量和类型可能因人而异，甚至同一个人在不同地方的一次转移到另一次转移，”Ejadi博士说。

在黑色素瘤肿瘤中发现的许多突变中，最常见的是BRAF基因的突变。BRAF是帮助调节细胞行为的几种信号蛋白之一。

“由于晒伤或其他原因，DNA指令的损伤或突变通常会导致BRAF蛋白的制造错误，然后在大约40%的人的黑色素瘤细胞中，BRAF蛋白就像卡住的油门踏板一样，”Ejadi博士说。“使用口服药物来阻断具有特定突变的BRAF和另一种蛋白质BRAF通路称为MEK会导致黑色素瘤细胞迅速死亡。”

在过去的10年里，FDA已经批准了靶向治疗药物来攻击黑色素瘤细胞一个肿瘤中常见的特异性BRAF突变除了用于转移性黑色素瘤，FDA还批准了靶向治疗药物的组合-第一代vemurafenib (Zelboraf)^®)加cobimetinib (Cotellic)®)和第二代dabrafenib (Tafinlar^®)加曲美替尼(Mekinist)®)——作为手术切除黑色素瘤患者的辅助疗法。研究显示使用这些联合靶向治疗药物提高了许多黑色素瘤患者的生存率。

“如果DNA测试显示出BRAF突变中的一种，”他说，“使用阻断BRAF和蛋白MEK的药物组合可能会在一周内开始缩小黑色素瘤，并且在防止非常晚期的黑色素瘤术后复发方面也非常有效。”

管理黑色素瘤治疗的副作用

用于治疗黑色素瘤的积极治疗可能会产生广泛的各种副作用从慢性疲劳到各种器官的炎症。结合免疫治疗药物可能对许多患者产生更好的结果，但它们也可能经历更严重的副作用，包括自身免疫反应，如结肠炎。

“与单一免疫疗法相比，联合免疫疗法治疗更具侵袭性的癌症在长期内更有可能有效，但超过80%的人可能会出现副作用。”Ejadi博士说。“幸运的是，超过一半的人在接受联合免疫治疗时没有出现严重的副作用。”

大多数情况下，副作用是短暂的，但是在一项研究中在接受检查点抑制剂治疗的黑色素瘤患者中，高达43%的患者经历了至少持续18个月的长期副作用。大多数副作用都很轻微，包括皮疹或皮肤刺激、关节疼痛或甲状腺问题。检查点抑制剂的其他副作用可能包括:

• 乏力
• 肠道炎症、腹泻和恶心
• 肝脏炎症
• 眼睛刺激性
• 荷尔蒙失衡

阻断突变BRAF和MEK的靶向治疗的常见副作用可能包括疲劳、发烧、低血细胞计数、皮肤刺激、甲状腺问题和肝脏炎症。由于黑色素瘤治疗的副作用范围和持续时间差异很大，因此有一个了解如何诊断问题并制定护理计划的护理团队非常重要，该团队可以帮助患者保持健康，同时保持其生活质量。

在CTCA，我们的护理团队不仅治疗癌症;我们还提供循证支持性护理服务，帮助管理疾病症状和治疗副作用。在某些情况下，副作用可能需要临床治疗，如类固醇治疗。在其他情况下，患者可以咨询支持性护理提供者，他们可以帮助解决，有时可以预防具体问题。推荐给黑色素瘤患者的支持性护理服务包括:

营养支持:受过肿瘤学培训的营养师可以帮助患者制定饮食计划，帮助他们在处理消化问题的同时获得足够的营养。

疼痛管理:理疗师或其他疼痛管理医师可以帮助缓解与治疗相关的头痛或由手术或肿瘤压迫神经或器官引起的疼痛。

肿瘤康复:按摩疗法或其他康复支持提供者可能能够帮助患者处理与治疗相关的疲劳。

CTCA还提供行为健康和精神上的支持帮助患者应对疾病和治疗带来的情绪损失。

如果你被诊断出患有黑色素瘤，并且对你的诊断和治疗计划感兴趣，打电话给我们或在网上聊天和我们团队的一名成员。