结直肠癌转移性dMMR/MSI-H免疫治疗(COMMIT)研究:mFOLFOX6/Bevacizumab/Atezolizumab联合与单药Atezolizumab一线治疗DNA错配修复(dMMR)/微卫星不稳定性-高(MSI-H)转移性结直肠癌患者的随机III期研究

接受符合以下标准的患者:

• 患者必须签署一份机构审查委员会(IRB)批准的同意书，并注明日期，该同意书必须符合联邦和机构指南
• 东部合作肿瘤组(ECOG)表现状态为0、1或2
• 未接受过化疗或其他系统性治疗的转移性结肠或直肠腺癌
• 肿瘤判定由临床实验室改进法是错配修复缺陷（dMMR）（CLIA）认证的免疫组织化学（IHC）测定与全部四种IHC标记物，包括MLH1，MSH2，PMS2和MSH6的面板;可替代地，MSI-H诊断通过聚合酶链反应（PCR）微卫星改变（无论是贝塞斯达标记或五工面板）的或由下一代测序基于评估（NGS）有资格
• 根据RECIST 1.1，通过正电子发射断层扫描(PET)/计算机断层扫描(CT)、CT扫描或磁共振成像(MRI)证明患者有可测量的转移性疾病
• 原发肿瘤不需要立即进行手术干预或姑息性分流/旁路治疗
• 绝对中性粒细胞计数(ANC)必须为>= 1500/mm^3(前随机分组28天内获得)
• 血小板计数必须为>= 100,000/mm^3(前随机分组28天内获得)
• 血红蛋白必须是>= 8 g/dL(在28天前随机化获得)
• 总胆红素必须= <1.5×ULN，除非患者具有胆红素升高实验室（正常上限）> 1.5×ULN至3×ULN由于吉尔伯特氏病或类似综合征涉及胆红素缓慢接合（在28天内获得现有的随机化）;和
• 碱性磷酸酶必须= <2.5×ULN为具有以下例外实验室：患者记录的肝脏转移或骨受累 - 碱性磷酸酶必须是= <5×ULN（28天内之前随机化获得）;和
• 实验室的天冬氨酸转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)必须=< 3倍ULN，但以下除外:有肝转移记录的患者，AST和谷丙转氨酶必须=< 5倍ULN(28天前随机分组)
• 血清肌酐=实验室或测量(24小时尿液收集)< 1.5 x ULN或计算肌酐清除率>= 30 mL/min(在28天前随机分组中获得)
• 用试纸法、尿分析(UA)或尿蛋白肌酐(UPC)比值检测尿样中的蛋白尿:
  • 试纸方法必须指示0-1 +蛋白;如果试纸读数> = 2 +，24小时尿必须做，它必须证明<每24小时1.0克蛋白的
  • 甲尿蛋白肌酐（UPC）比必须<1.0;如果UPC比> = 1.0 24小时尿必须每24小时完成，并且它必须表现出<1.0克蛋白质的
  • 尿检必须显示< 30 mg/dl。如果尿检>= 30mg /dl，则必须24小时尿，并证明每24小时蛋白质含量< 1.0 g
• 凝血酶原时间（INR）和凝血酶原时间（PT）国际标准化比率必须是= <1.5×ULN为在随机化前28天实验室;如果他们是在一个稳定的剂量和在凝血参数没有基础异常每病史存在，不管PT / INR结果谁在治疗上与试剂如华法林治疗的患者可参加
• 随机分组前14天内进行的妊娠试验必须为阴性(仅限有生育潜力的妇女);妊娠检查应按照机构标准进行;给药atezolizumab或mFOLFOX6/bevacizumab/atezolizumab可能会对妊娠产生不良影响，并对人类胎儿构成风险，包括胚胎死亡率;当女性或她的伴侣参加这项研究时，如果她怀孕或怀疑她怀孕了，她应该立即通知她的治疗医生
• 有生育潜力的女性和男性必须同意使用适当的避孕方法，以便在治疗期间每年的失败率低于1%(激素或屏障避孕法;研究开始前，参与研究期间，最后一剂atezolizumab后5个月(150天)，最后一剂贝伐单抗后6个月，最后一剂mFOLFOX6后6个月;如果女性未绝经，未达到绝经后状态(>=连续12个月的闭经，除绝经外无明确原因)，且未进行手术绝育(摘除卵巢和/或子宫)，则认为其具有生育潜力;失败率每年< 1%的避孕方法包括:双侧输卵管结扎;男性伴侣灭菌;子宫内的设备;性节制的可靠性应根据临床研究的持续时间和患者的首选和通常的生活方式进行评估;定期禁欲(如日历、排卵、症状或排卵期后方法)和戒断是不可接受的避孕方法;在此期间，男性必须避免捐献精子

不包括符合以下标准的患者:

• 不包括中枢神经系统(CNS)转移的患者，但有以下例外:
  • 患者无症状未处理CNS转移可以被登记，提供的所有合格标准都满足，以及以下：
    • 评估或衡量的疾病外CNS
    • 脑干、中脑、桥脑、延髓、小脑或视神经(视神经和交叉)10毫米范围内无转移灶。
    • 无颅内出血和脊髓出血病史
    • 地塞米松对中枢神经系统疾病没有正在进行的要求;患者抗惊厥药的稳定剂量是允许的。
    • 随机分组前28天内无神经外科切除或脑活检
  • 无症状治疗的中枢神经系统转移瘤患者可纳入，前提是满足所有资格标准，以及以下条件:
    • 无放射学示范和无CNS定向治疗之间完成过渡进程的证据和影像学筛查研究
    • 随机化前28天内无立体定向放疗或全脑放疗
    • 筛查CNS放射学研究>=放疗结束后28天，>=停用皮质激素后14天
• 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或其他重组人抗体、氟嘧啶、叶酸衍生物或奥沙利铂过敏
• 不可控高血压定义为收缩压(BP) > 150 mmHg或舒张压90 mmHg伴或不伴抗高血压药物;如果开始或调整降压药物使血压降低以满足入组标准，则初始血压升高的患者是合格的
• 下列任何一种心脏疾病:
  • 记录纽约心脏病学会（NYHA）III或IV级充血性心脏衰竭
  • 随机分组前6个月内发生心肌梗死
  • 随机分组前6个月内出现不稳定心绞痛
  • 心律失常的症状
• 严重或不能愈合的伤口、皮肤溃疡或骨折
• 随机分组前6个月内有短暂性脑缺血发作(TIA)、脑血管意外(CVA)、胃肠道穿孔或动脉血栓事件、有症状的周围缺血、或治疗肿瘤学家认为的其他疾病，使使用贝伐单抗产生心血管或出血并发症的风险高到无法接受的程度
• 排除其他恶性肿瘤，除非患者在随机分组前已完成恶性治疗>= 12个月，并认为无病;患有以下癌症的患者，如果在过去12个月内诊断和治疗:原位癌或皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌
• 已知二氢嘧啶脱氢酶(DPD)缺乏
• 症状性周围感觉神经病变>= 2级(不良事件通用术语标准[CTCAE]版本[v] 5.0)
• 6个月随机分组前内与奥沙利铂化疗治疗前
• 用抗PD-1，或抗PD-L1治疗性抗体或途径靶向剂之前处理;谁与抗CTLA-4的前治疗的患者可以被登记提供满足以下要求：
  • 从抗CTLA-4和> 6周从最后剂量随机化的第一个剂量12周最小
  • 无抗ctla -4严重免疫相关不良反应(CTCAE 3级和4级)史
• 纳入研究前4周内(亚硝基脲或丝裂霉素C治疗6周)进行化疗或放疗的患者，或因用药4周以上而发生不良事件(除脱发)而未恢复的患者除外;但是，以下疗法是允许的:
  • 激素替代疗法或口服避孕药
  • 草药治疗>在随机分组前7天(用于抗癌治疗的草药治疗必须在随机分组前至少1周停止)
  • 姑息性放疗对骨转移>前14天的随机化
• 随机化前42天内使用全身免疫刺激药物(包括但不限于干扰素[IFN]- α或白介素[IL]-2)治疗
• 随机分组前14天内使用全身免疫抑制药物(包括但不限于强的松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子药物)治疗;然而,
  • 接受过急性、低剂量、全身免疫抑制药物治疗的患者(例如，一次剂量的地塞米松治疗恶心;或每日慢性皮质类固醇治疗，剂量=< 10 mg/天甲基强的松龙当量)
  • 允许对体位性低血压或肾上腺皮质功能不全患者使用吸入皮质激素和矿皮质激素(如氟可的松)
• 采用双磷酸盐治疗症状性高钙血症的患者;允许使用双磷酸盐治疗其他原因(例如，骨转移或骨质疏松)
• 需要核因子κ b配体受体激活剂(RANKL)抑制剂治疗的患者(如denosumab)，在使用atezolizumab治疗前不能停止使用
• 治疗4周随机化前内的任何其它研究药物
• 已知临床显著的肝病，包括活动性病毒性肝炎、酒精性肝炎或其他肝炎;肝硬化;脂肪肝;遗传性肝病;然而,
  • 如果根据当地指南，乙肝病毒RNA聚合酶链反应(PCR)为阴性，则过去或已治愈的乙肝病毒感染(定义为乙肝表面抗原(HBsAg)检测阴性和抗- hbc(乙肝核心抗原抗体)检测阳性)的患者有资格
  • 根据当地指南，只有聚合酶链反应(PCR) HCV核糖核酸(RNA)阴性的丙型肝炎病毒(HCV)抗体阳性的患者才符合资格
• 历史或自身免疫性疾病，包括的风险，包括但不限于，系统性红斑狼疮，类风湿关节炎，炎性肠疾病，抗磷脂综合征，韦格纳氏肉芽肿病，斯耶格伦氏综合征，贝尔氏麻痹，Guillain-Barre综合征，多发性硬化症，自身免疫性有关的血管血栓形成甲状腺病，血管炎，或肾小球肾炎;然而,
  • 有自身免疫性甲状腺功能减退病史的患者，服用稳定剂量的甲状腺替代激素可能符合条件
  • 在稳定的胰岛素治疗方案下控制1型糖尿病的患者可能是合适的
  • 只有皮肤病表现的湿疹、银屑病、慢性单纯性地衣或白癜风患者(如银屑病关节炎患者除外)，只要符合以下条件即可:
    • 牛皮癣患者必须有一个底线的眼科检查，以排除眼部表现
    • 皮疹必须覆盖小于10%的体表面积(BSA)
    • 疾病在基线时得到很好的控制，只需要低效外用类固醇(例如，氢化可的松2.5%，丁酸氢化可的松0.1%，氟舒诺酮0.01%，地奈德0.05%，二丙酸阿氯米松0.05%)
    • 近12个月无基础疾病急性加重(不需要补骨脂素+紫外光A辐射[PUVA]、甲氨蝶呤、类维生素A、生物制剂、口服钙调磷酸酶抑制剂;强效或口服类固醇)
• 特发性肺纤维化、肺炎(包括药物诱导)、组织性肺炎(如闭塞性细支气管炎、隐源性组织性肺炎等)病史，或胸部CT扫描有活动性肺炎的证据;允许有放射场放射性肺炎(纤维化)史
• 对嵌合或人源抗体或融合蛋白有严重过敏、变态反应或其他超敏反应史
• 已知的活动性肺结核(TB)患者除外
• 随机化前28天内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症住院、菌血症或严重肺炎
• 随机分组前14天内出现感染症状或体征
• 随机分组前14天内口服或静脉注射抗生素;接受预防性抗生素治疗(如预防尿路感染或慢性阻塞性肺病)的患者是合格的
• 在随机分组前的28天内或在研究过程中预期需要进行重大外科手术前的28天内进行重大外科手术、开放活检或重大创伤
• 在随机化前28天内给药，或预计在研究期间需要这种减毒活疫苗，以及在最后一剂atezolizumab后5个月内给药;注:只应在流感季节(约10月至3月)注射流感疫苗;在随机化之前的28天内或在研究期间的任何时候，患者不得接种减毒活疫苗
• 精神疾病/社会状况会限制对研究要求的依从性