结直肠癌转移性dMMR免疫治疗(COMMIT)研究:一项随机III期研究，mFOLFOX6/bevacizumab联合或不联合atezolizumab或atezolizumab单药治疗缺陷DNA错配修复(dMMR)转移性结直肠癌患者一线治疗

包括符合以下标准的患者:

• 必须签署并注明日期的机构审查委员会(IRB)批准的同意书，符合联邦和机构的指导方针
• 东部合作肿瘤组(ECOG)表现状态为0、1或2
• 未接受过化疗或其他系统性治疗的转移性结肠或直肠腺癌
• 通过临床实验室改进法案(CLIA)认证的免疫组化(IHC)检测，确定肿瘤是错配修复缺陷(dMMR)，使用所有四种IHC标记，包括MLH1, MSH2, PMS2和MSH6(注:微卫星不稳定性高(MSI-H)诊断的微卫星不稳定性(MSI)测试(贝塞斯达标记或Pentaplex面板)或下一代测序(上天)没有资格除非dMMR CLIA-certified证实了免疫组织化学(包含IHC)分析四个小组包含IHC标记包括一种MSH2 PMS2和MSH6。)
• 足够数量的归档肿瘤组织，无论是原发结肠直肠癌部位还是转移病灶，以中央确认dMMR状态:
• 含肿瘤组织的福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)块的全部或部分;或
• 至少九张含有肿瘤切片的未染色切片
• 根据RECIST 1.1，通过正电子发射断层扫描(PET)/计算机断层扫描(CT)、CT扫描或磁共振成像(MRI)证明患者患有未经治疗的可测量的转移性疾病
• 原发肿瘤不需要立即进行手术干预或姑息性分流/旁路治疗
• 绝对中性粒细胞计数(ANC)必须为>= 1500/mm^3(前随机分组28天内获得)
• 血小板计数必须为>= 100,000/mm^3(前随机分组28天内获得)
• 血红蛋白必须是>= 8 g/dL(在28天前随机化获得)
• 实验室总胆红素必须=< 1.5倍ULN(正常上限)，除非患者胆红素升高> 1.5倍ULN至3倍ULN，原因是吉尔伯特病或类似综合征涉及胆红素缓慢偶联(之前随机分组28天内获得);和
• 实验室碱性磷酸酶必须=< 2.5 x ULN，但以下除外:有肝转移或骨受累者-碱性磷酸酶必须=< 5 x ULN(28天前随机分组获得);和
• 实验室的天冬氨酸转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)必须=< 3倍ULN，但以下除外:有肝转移记录的患者，AST和谷丙转氨酶必须=< 5倍ULN(28天前随机分组)
• 血清肌酐=< 1.5 x实验室ULN或测量或计算的肌酐清除率>= 30 mL/min(在28天前随机分组中获得)
• 用试纸法检测蛋白尿的尿样必须显示0 -1+蛋白;如果试纸读数为>= 2+，则24小时尿液标本必须显示每24小时蛋白质含量< 1.0 g
• 随机化前28天内，实验室的凝血酶原时间(INR)与凝血酶原时间(PT)国际标准化比值必须=< 1.5 × ULN;接受华法林等药物治疗的患者，如果服用稳定剂量，且根据病史，凝血参数无潜在异常，也可参与治疗
• 随机分组前14天内进行的妊娠试验必须为阴性(仅限有生育潜力的妇女);妊娠检查应按照机构标准进行;atezolizumab和/或mFOLFOX6/bevacizumab的使用可能对妊娠产生不良影响，并对人类胎儿构成风险，包括胚胎死亡率;当女性或她的伴侣参加这项研究时，如果她怀孕或怀疑她怀孕了，她应该立即通知她的治疗医生
• 有生育潜力的妇女必须同意使用适当的避孕措施(激素或屏障避孕法;研究开始前，参与研究期间，最后一剂atezolizumab后5个月(150天)，最后一剂贝伐单抗后6个月，最后一剂mFOLFOX6后6个月;具有生育潜力的女性伴侣的男性必须同意在研究前、研究参与期间、最后一剂贝伐单抗后6个月和最后一剂mFOLFOX6后6个月使用充分的避孕措施

不包括符合以下标准的患者:

• 不包括中枢神经系统(CNS)转移的患者，但有以下例外:
• 无症状未治疗的中枢神经系统转移瘤患者可纳入，前提是满足所有资格标准，以及以下条件:
• 中枢神经系统外可评估或可测量的疾病
• 脑干、中脑、桥脑、延髓、小脑或视神经(视神经和交叉)10毫米范围内无转移灶。
• 无颅内出血和脊髓出血病史
• 中枢神经系统疾病无需持续使用地塞米松;允许患者服用稳定剂量的抗惊厥药。
• 随机分组前28天内无神经外科切除或脑活检
• 无症状治疗的中枢神经系统转移瘤患者可纳入，前提是满足所有资格标准，以及以下条件:
• 影像学显示cns指导治疗完成后的改善，且在cns指导治疗完成和影像学筛查研究之间没有中期进展的证据
• 随机化前28天内无立体定向放疗或全脑放疗
• 筛查CNS放射学研究>=放疗结束后28天，>=停用皮质激素后14天
• 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或其他重组人抗体、氟嘧啶、叶酸衍生物或奥沙利铂过敏
• 不可控高血压定义为收缩压(BP) > 150 mmHg或舒张压90 mmHg伴或不伴抗高血压药物;如果开始或调整降压药物使血压降低以满足入组标准，则初始血压升高的患者是合格的
• 下列任何一种心脏疾病:
• 记录纽约心脏协会(NYHA) III或IV级充血性心力衰竭
• 随机分组前6个月内发生心肌梗死
• 随机分组前6个月内出现不稳定心绞痛
• 有症状的心律失常
• 严重或不能愈合的伤口、皮肤溃疡或骨折
• 随机化前6个月内有短暂性脑缺血发作(TIA)、脑血管意外(CVA)、胃肠道穿孔或动脉血栓事件或有症状的周围缺血史
• 排除其他恶性肿瘤，除非患者在随机分组前已完成恶性治疗>= 12个月，并认为无病;患有以下癌症的患者，如果在过去12个月内诊断和治疗:原位癌或皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌
• 已知二氢嘧啶脱氢酶(DPD)缺乏
• 无奥沙利铂治疗的症状性周围感觉神经病变>= 2级(不良事件通用术语标准[CTCAE]版本[v] 5.0)
• 随机分组前6个月内接受奥沙利铂化疗
• 既往使用抗pd -1或抗pd - l1治疗抗体或途径靶向药物治疗;既往接受过抗ctla -4治疗的患者可纳入，但需满足以下要求:
• 从第一剂抗ctla -4到>至少12周，从最后一剂到随机化至少6周
• 无抗ctla -4严重免疫相关不良反应(CTCAE 3级和4级)史
• 纳入研究前4周内(亚硝基脲或丝裂霉素C治疗6周)进行化疗或放疗的患者，或因用药4周以上而发生不良事件(除脱发)尚未恢复的患者除外;但是，以下疗法是允许的:
• 激素替代疗法或口服避孕药
• 草药治疗>在随机分组前7天(用于抗癌治疗的草药治疗必须在随机分组前至少1周停止)
• 随机分组前14天对骨转移>进行姑息性放疗
• 随机化前42天内使用全身免疫刺激药物(包括但不限于干扰素[IFN]- α或白介素[IL]-2)治疗
• 随机分组前14天内使用全身免疫抑制药物(包括但不限于强的松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子药物)治疗;然而,
• 接受过急性、低剂量、全身免疫抑制药物治疗的患者(例如，一次剂量的地塞米松治疗恶心;或每日慢性皮质类固醇治疗，剂量=< 10 mg/天甲基强的松龙当量)
• 允许对体位性低血压或肾上腺皮质功能不全患者使用吸入皮质激素和矿皮质激素(如氟可的松)
• 采用双磷酸盐治疗症状性高钙血症的患者;允许使用双磷酸盐治疗其他原因(例如，骨转移或骨质疏松)
• 需要核因子κ b配体受体激活剂(RANKL)抑制剂治疗的患者(如denosumab)，在使用atezolizumab治疗前不能停止使用
• 随机化前4周内用任何其他研究药物治疗
• 已知临床显著的肝病，包括活动性病毒性肝炎、酒精性肝炎或其他肝炎;肝硬化;脂肪肝;遗传性肝病;然而:
• 既往或已解除乙肝感染(定义为乙肝表面抗原(HBsAg)检测阴性和抗- hbc(乙肝核心抗原抗体)检测阳性)的患者为合格
• 丙型肝炎病毒(HCV)抗体阳性的患者只有在聚合酶链反应(PCR) HCV核糖核酸(RNA)阴性的情况下才符合资格。
• 自身免疫性疾病病史或风险，包括但不限于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠病、抗磷脂综合征相关血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、贝尔氏麻痹、格林-巴利综合征、多发性硬化、自身免疫性甲状腺疾病、血管炎、肾炎;然而:
• 有自身免疫性甲状腺功能减退病史的患者，服用稳定剂量的甲状腺替代激素可能符合条件
• 在稳定的胰岛素治疗方案下控制1型糖尿病的患者可能是合适的
• 只有皮肤病表现的湿疹、银屑病、慢性单纯性地衣或白癜风患者(如银屑病关节炎患者除外)，只要符合以下条件即可:
• 银屑病患者必须进行基线眼科检查以排除眼部表现
• 皮疹必须覆盖小于10%的体表面积(BSA)
• 疾病在基线时得到很好的控制，只需要低效外用类固醇(例如，氢化可的松2.5%，丁酸氢化可的松0.1%，氟舒诺酮0.01%，地奈德0.05%，二丙酸阿氯米松0.05%)
• 近12个月无基础疾病急性加重(不需要补骨脂素+紫外光A辐射[PUVA]、甲氨蝶呤、类维生素A、生物制剂、口服钙调磷酸酶抑制剂;强效或口服类固醇)
• 特发性肺纤维化、肺炎(包括药物诱导)、组织性肺炎(如闭塞性细支气管炎、隐源性组织性肺炎等)病史，或胸部CT扫描有活动性肺炎的证据;允许有放射场放射性肺炎(纤维化)史
• 对嵌合或人源抗体或融合蛋白有严重过敏、变态反应或其他超敏反应史
• 已知的活动性肺结核(TB)患者除外
• 随机化前28天内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症住院、菌血症或严重肺炎
• 随机分组前14天内出现感染症状或体征
• 随机分组前14天内口服或静脉注射抗生素;接受预防性抗生素治疗(如预防尿路感染或慢性阻塞性肺病)的患者是合格的
• 在随机分组前的28天内或在研究过程中预期需要进行重大外科手术前的28天内进行重大外科手术、开放活检或重大创伤
• 在随机化前28天内给药，或预计在研究期间需要这种减毒活疫苗，以及在最后一剂atezolizumab后5个月内给药;注:只应在流感季节(约10月至3月)注射流感疫苗;在随机化之前的28天内或在研究期间的任何时候，患者不得接种减毒活疫苗
• 精神疾病/社会状况会限制对研究要求的依从性
• 孕妇被排除在本研究之外，因为atezolizumab是一种潜在致畸或流产作用的药物;由于母亲使用atezolizumab治疗后，哺乳婴儿存在未知但潜在的不良事件风险，如果母亲使用atezolizumab治疗，则应停止母乳喂养;这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物;(注:随机分组前14天内按机构标准进行妊娠检测)
• 人类免疫缺陷病毒(HIV)阳性患者不排除在本研究之外，但HIV阳性患者必须具备:
• 一种稳定的高效抗逆转录病毒疗法(HAART);和
• 不需要同时使用抗生素或抗真菌药物预防机会性感染;和
• 在标准的基于pcr的检测中，CD4细胞数超过250个/uL，且HIV病毒载量无法检测
• 既往有异体骨髓移植或实体器官移植的患者